JFHOD

P.133 - Evolution à long terme des gastrites et entérocolites induites par les inhibiteurs de checkpoint immunologiques

A. de Malet, E. Soularue, M. Collins, L. Marthey, G. Antoni, C. Mateus, C. Robert, F. Carbonnel

Introduction

L’immunothérapie par anticorps anti-CTLA-4 (ipilimumab, tremelimumab), anti-PD-1 (nivolumab, pembrolizumab) et anti-PDL-1 est un traitement efficace de plusieurs tumeurs malignes. Elle est à l’origine d’entérocolites et de gastrites immuno-médiées. Les objectifs de cette étude étaient de déterminer leur évolution et le risque de récidive de toxicité digestive, après une seconde ou une troisième ligne d’immunothérapie.

Patients et Methodes

Il s’agit d’une étude rétrospective monocentrique. Les malades inclus avaient eu une entérocolite et/ou une gastrite  due aux anti-CTLA-4 et/ou anti-PD(L)-1  entre septembre 2010 et juin 2017. Nous avons évalué : 1. la durée de la toxicité digestive, définie par des signes cliniques (diarrhée, rectorragies, douleurs abdominales, vomissements) ; 2. la persistance de signes endoscopiques et/ou histologiques ; 3. le risque de toxicité digestive d’une deuxième et d’une  troisièmeimmunothérapie. Les valeurs numériques sont présentées par médiane (extrêmes) et la durée de la toxicité digestive a été calculée par la méthode de Kaplan-Meier, les malades décédés, perdus de vue ou ayant reçu une 2ème immunothérapie avant la guérison clinique ont été censurés.

Résultats

81 malades ont été inclus, parmi lesquels 47% de femmes ; l’âge médian était de 61 ans (27-86) et 61 (75%) étaient atteints de mélanome. 45 ont eu une toxicité aux anti-CTLA-4, 28 aux anti-PD(L)-1 et 8 à une association anti-CTLA-4/anti-PD(L)-1. Il y eut 39 atteintes digestives hautes et 63 atteintes digestives basses ; 6 toxicités de grade 1, 27 de grade 2, et 45 de grade 3. La médiane de la durée d’évolution de la toxicité digestive était de 1,4 mois [min-max : 7 jours-10,3 mois]: 1,3 [7 jours -4,9 mois] pour les anti-CTLA-4, 1,8 [7 jours-10,3 mois] pour les anti-PD(L)1 et 1,0 [8 jours - 3,4 mois] pour les combothérapies (test du logrank : p=0.03) ; le pourcentage de patients présentant des signes cliniques à 3 mois était 18% [IC 95% : 11%-29%] : 9% [3.6%-23%], 35% [20%-78%] et 15.6% [2%-78%] pour les anti-CTLA-4, anti-PD(L)1 et les combothérapies respectivement. Il était de 4.6% [IC 95% : 1.6%-13%] à 9 mois. 25/79 malades ont eu une endoscopie digestive à distance de l’épisode initial (délai médian 6 mois (2-31)); 19/25 avaient une atteinte endoscopique et/ou histologique, 6/19 n’avaient pas de symptômes au moment de l’endoscopie 20/79 malades ont eu une toxicité extradigestive.

Après l’épisode initial, 17/81 patients ont repris la première immunothérapie ; 5/17 ont récidivé.  16/79 ont reçu une 2ème immunothérapie, 4/16 ont récidivé. 3/16 ont reçu une 3ème immunothérapie, 1/3 a récidivé. Au total, 33/79 patients ont reçu une immunothérapie après la toxicité digestive,  9/33(27%) ont eu une récidive. Il n’y avait pas de différence significative selon que la deuxième ligne était un anti-CTLA-4 ou un anti-PD(L)-1 (Chi 2 avec correction de Yates; p= 0.40).

Discussion

Conclusion

82% des malades ayant eu une toxicité digestive induite par les inhibiteurs de checkpoint immunologiques n’ont plus de symptômes digestifs après 3 mois ; 4.7% des malades ont des symptômes digestifs plus de 6 mois après l’épisode initial. Les signes cliniques persistaient plus longtemps chez les malades traités par anti-PD(L)1 que par anti-CTLA-4 Les malades qui ont une 2ème ligne d’immunothérapie après une toxicité digestive ont un risque de 27% d’avoir une récidive de toxicité digestive, quelle que soit la 2ème ligne.

Remerciements