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CO.69 - Facteurs génétiques prédictifs de la fibrose hépatique au cours de la stéatohépatite non-alcoolique : étude d’association de type exome-wide de deux populations en Sicile et en France et étude d’association de type phenome-wide dans une cohorte de Nice

A. Oussalah, R.M. Guéant-Rodriguez, G. Anello, C. Chery, P. Rouyer, T. Josse, M. Elia, A. Tran, P. Gual, L. Brunaud, J.P. Bronowicki, J.L. Guéant

Introduction

Plusieurs études d’associations pangénomiques (genome-wide association studies GWAS, en anglais) ont rapporté des variants génétiques prédictifs de la fibrose hépatique associée à la stéatohépatite non-alcoolique (NASH). Les puces de génotypage haut débit de type exome-wide ont permis d’évaluer de façon plus fine les régions exoniques du génome, qui comportent environ 85 % des variants potentiellement associés à des phénotypes pathologiques (1). Les approches exome-wide peuvent identifier de nouveaux loci en comparaison aux approches GWAS classiques. Nous avons utilisé cette approche pour la mise en évidence de déterminants génétiques du métabolisme de la bilirubine et du risque de cholécystectomie qui leurs sont associés (2). L’objectif principal de notre étude est de rechercher les facteurs génétiques potentiellement associés à la fibrose hépatique chez des patients atteints de NASH via cette approche exome-wide.

Patients et Methodes

L’étude a comporté trois phases. La phase #1 a consisté en une étude d’association exome-wide sur la cohorte sicilienne TROINA (n = 560). La phase #2 de l’étude a consisté en une réplication in silico sur la cohorte ALDEPI (n = 236). La phase #3 de l’étude a consisté en une étude phenome-wide (PheWAS) en utilisant 38 données phénotypiques issues de la cohorte de NICE (n = 272). Le critère principal de jugement était le score APRI en tant que marqueur non invasif de la fibrose hépatique. Le génotypage haut débit a été réalisé par une puce Infinium HumanExome BeadChip v1.2 (Illumina®, Paris, France) sur une plateforme iScan (Illumina®, Paris, France). Les contrôles de qualité pour les phases #1 et #2 de l’étude ont inclus un call rate par échantillon et par variant > 98 %, une vérification de la déviation de l’équilibre de Hardy-Weinberg, l’étude de la stratification des populations par une analyse en composantes principales et l’étude de parentalité par une analyse en identité de descendance. L’analyse statistique de l’objectif principal a consisté en une régression multiple utilisant un modèle allélique ainsi qu’une analyse par régression d’haplotype. L’étude PheWAS a consisté en un criblage systématique des 38 phénotypes de la cohorte de NICE pour les top variants issus des phase #1 et #2 de l’étude selon une analyse en régression multiple selon un modèle génétique additif.

Résultats

L’étude exome-wide de la phase #1 a retrouvé une prédiction du risque de fibrose associée à la NASH pour trois variants du gène TNXB codant la famille de protéines ténascines des glycoprotéines de la matrice extracellulaire (rs2071295, intronique, P=8.61E-05 ; beta = -0.05 ; rs2071293, intronique, P=1.63E-04 ; beta = -0.05 ; rs185819 (p.His1161Arg), P=5.96E-04; beta = 0.05). La phase #2 de l’étude a mis en évidence un autre variant rare du gène TNXB (rs200432719 p.Val1093Met ; MAF = 0.9 % ; P = 5.63e-8 ; beta = 0.71). La phase #3 de l’étude en PheWAS a montré une association entre les quatre variants du gène TNXB et les scores de fibrose histologique, la concentration plasmatique du cholestérol total, cholestérol-LDL et cholestérol-HDL, de la protéine C-réactive, l’indice de masse corporelle et le périmètre abdominal (Tableau 1).

Discussion

Conclusion

Les résultats de cette étude développée en trois phases soulignent l’intérêt potentiel du locus TNXB dans la pathogénie de la fibrose hépatique associée à la stéatohépatite non-alcoolique. Des études fonctionnelles sont nécessaires pour identifier les mécanismes moléculaires liés à cette association avec le risque de fibrose hépatique.

Remerciements