JFHOD

CO.80 - Fiabilité de l’étude du phénotype MMR tumoral : étude à partir d’une cohorte de 4 948 cas de tests MSI et analyse des phénotypes atypiques

M. Jaffrelot, A.P. Laurenty, N. Fares, A. Staub, D. Bonnet, M. Danjoux, P. Vande Perre, J. Meilleroux, E. Chipoulet, C. Toulas, J. Selves, R. Guimbaud

Introduction

Le phénotype tumoral d-MMR (déficience du système MisMatch Repair) témoigne d’un dysfonctionnement somatique du système MMR. Il est évalué par biologie moléculaire (recherche d’une instabilité micro-satellitaire : MSI) et/ou par immunohistochimie (perte d’expression des protéines MMR).

La connaissance de ce phénotype tumoral est essentielle pour la stratégie diagnostique des syndromes de Lynch et, depuis peu, pour la prédiction de l’efficacité thérapeutique à l’immunothérapie anti-PD1/PDL1. Dans ce contexte où la demande de tests somatiques MMR est fortement croissante pour un grand nombre de types tumoraux, la fiabilité de ce test est essentielle.

Le but de notre étude était d’évaluer la fiabilité des 2 techniques de détermination du statut MMR en relevant les cas atypiques c’est-à-dire pour ceux pour lesquels la bio. moléculaire et l’immunohistochimie (IHC) ne correspondent pas à des profils classiquement décrits et admis ; puis en caractérisant ces cas.

Patients et Methodes

Tous les cas de demande d’analyse du phénotype somatique MMR réalisés dans notre plateforme entre 2007 et 2017 ont été revus. Les cas d-MMR pour lesquels les 2 analyses (bio. moléculaire et IHC) avaient été réalisées et étaient interprétables ont été retenus. Parmi eux, les cas d-MMR n’ayant pas un profil typique (profil typique = MSI en biologie moléculaire avec une perte d’expression en couple des protéines MSH2/MSH6 ou MLH1/PMS2 en IHC) ont été relevés et classés comme cas « atypiques ».

Résultats

4948 patients ont eu une analyse tumorale MMR entre 2007 et 2017 dont 2528 avec une analyse conjointe en bio. moléculaire et en IHC vérifiée et interprétable. La concordance étant définie soit comme une absence de MSI avec un maintien d’expression des 4 protéines en IHC, soit comme la présence d’un MSI avec une perte d’expression ; le taux de concordance entre biologie moléculaire et IHC était de 98,9% (28 cas discordants identifiés). Parmi les 2528 cas, 488 avaient un phénotype d-MMR (23%) dont 97 cas « atypiques » (3,8%) : 65 cancers colorectaux, 13 cancers de l’endomètre, 8 cancers digestifs non colorectaux, et 11 cancers autres (sébacéomes, gliomes, sarcomes, cancers de l’ovaire). Pour ces cas atypiques, l’âge moyen au diagnostic était de 57,8 ans, avec un ratio H/F de 1,5/2. 

La caractérisation des 97 cas atypiques est représentée dans le tableau suivant :

Résultat IHC

Perte des 4 protéines, n =5

Maintien des 4 protéines, n = 5

Perte en couple classique, n = 17

Perte isolée PMS2 ou MSH6, n = 50

Perte protéique aberrante, n = 20

Résultat Bio.Mol

MSI : 4

MSS : 1

MSI : 3

MSI low : 2

MSS : 9

MSI low : 8

MSI : 38

MSI low : 2

MSS : 10

MSI : 18

MSI low : 1

MSS : 1

                         

MSI : instabilité micro satellitaire (sur au moins deux des marqueurs du panel Pentaplex), MSS : stabilité micro satellitaire, MSI low : instabilité sur un seul des marqueurs

Parmi les 97 cas atypiques, 38 se caractérisaient par la présence d’un MSI et d’une perte isolée de PMS2 ou de MSH6. Ces cas correspondant à des profils déjà décrits et expliqués au niveau biologique peuvent être les sous classés en « atypiques-décrits ». Les 59 autres cas sont considérés comme « atypiques-aberrants ». 

Les caractéristiques cliniques et génétiques associées à ces cas atypiques (décrits et aberrants) seront présentées

Discussion

Conclusion

Dans un centre expérimenté, avec centralisation régionale de la technique, la concordance globale des deux techniques d’analyse du statut MMR somatique est excellente avec seulement 1,1% de cas discordants. La fréquence des cas d-MMR de notre cohorte est supérieure à 20% ; parmi eux près de 1 cas sur 5 a un profil d-MMR atypique. Une meilleure caractérisation de ces cas atypiques apparaît importante afin d’apprécier leur signification et leur comportement (évaluation de la charge mutationnelle, valeur pronostique et/ou prédictive thérapeutique, contexte génétique…)

Remerciements