JFHOD

CO.13 - Hépatites médicamenteuses et inhibiteurs de tyrosine kinase

C. Houron, G. Perlemuter

Introduction

Les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) appartiennent à la famille des thérapies ciblées et ont révolutionné la prise en charge des cancers. Si elles sont mieux tolérées que les chimiothérapies classiques, elles ont cependant été associées à certaines toxicités dont l’hépatotoxicité. Son caractère aléatoire et potentiellement grave a attiré l’attention des autorités de santé. Les atteintes hépatiques médicamenteuses (drug-induced liver inury, DILI) sont la première cause de retrait d’un médicament sur le marché entraînant une perte de chance pour le patient. Compte tenu des conséquences potentiellement graves d'un diagnostic d'hépatite médicamenteuse secondaire à la prise d'un ITK, le but de ce travail était d'évaluer la réalité de l'imputabilité dans les essais thérapeutiques et les cas cliniques publiés.

Matériels et méthodes

Nous avons mené une revue de littérature pour procéder à un état des lieux des  hépatites médicamenteuse sous ITK. Une extraction d’articles a été réalisée à partir du site PubMed jusqu’à une date butoir fixée au 31 mars 2017. Les noms des inhibiteurs de tyrosine kinase (Axitinib, Bosutinib, Ceritinib, Crizotinib, Dasatinib, Erlotinib, Gefitinib, Imatinib, Lapatinib, Nilotinib, Pazopanib, Ponatinib, Regorafenib, Sorafenib, Sunitinib) ont été croisés avec les termes « DILI »,«hepatotoxicity »,  « hepatitis », « hepatic adverse events » et « liver failure ». Les essais cliniques de phase II et III ont également été analysés pour chacune des molécules.

Résultats

14 668 occurrences ont été identifiées. Parmi elles, 110 articles et 55 cas cliniques incluant un nombre de patients jugés significatifs (>20) ont été sélectionnés pour l’analyse après éviction des revues, méta-analyses, commentaires, abstracts, essais cliniques de phase I et doublons. Chaque étude a été analysée en terme d’imputabilité en se fondant sur les facteurs évalués dans l’échelle d’imputabilité RUCAM. Dans les essais cliniques analysés, les données relatives aux atteintes hépatiques étaient présentées sous forme d'incidence de perturbation de la biologique hépatique en pourcentages bruts s’apparentant à une élévation des paramètres hépatiques : transaminases, bilirubine, phosphatases alcalines et gamma glutamyl transpeptidase. En fonction des études, l’incidence des effets hépatiques variait entre 2 et 85%.

Aucun essai n'évaluait avec exhaustivité l'imputabilité de l'ITK : de nombreuses informations étaient systématiquement manquantes telles que la fonction hépatique à l’introduction du traitement, l’évolution du patient après arrêt de l'ITK, la réponse lors d’une réintroduction éventuelle de la molécule, la présence de métastases hépatiques, les sérologies virales complètes, la présence éventuelle d'une atteinte vasculaire hépatique. Ces lacunes ne permettaient par l’élimination totale des causes alternatives d’atteintes hépatiques. Les cas cliniques étaient mieux détaillés que les essais mais présentaient également des limites dans leur analyse avec un manque d’information sur l’état de la fonction hépatique à l’introduction de l'ITK  et un bilan d’exclusion non ou partiellement réalisé. Le manque d’éléments ne permettait pas d’établir une imputabilité certaine entre les ITK et les atteintes hépatiques sous traitement. Dans 13 cas seulement, une imputabilité quasi certaine a été produite, suggérée par une récidive des manifestations hépatiques lors de la réintroduction de l'ITK.

Discussion

Conclusion

Malgré les conséquences importantes, aussi bien pour un patient que pour l'industrie pharmaceutique d'un diagnostic d'hépatite médicamenteuse sous ITK, il existe un contraste majeur entre le nombre de patients traités, les diagnostics d'hépatite médicamenteuse rapportés et l'absence quasi constante d'élimination des causes alternatives d'atteinte hépatique. Cette absence de rigueur diagnostique devraient conduire à imposer des mesures réglementaires plus contraignantes aux industriels du médicament pour mieux évaluer l'imputabilité d'un ITK en cas d'anomalie de la biologie hépatique sous traitement.

Remerciements