Identification of Patients With Variants in TPMT and Dose Reduction Reduces Hematologic Events During Thiopurine Treatment of Inflammatory Bowel Disease | SNFGE.org - Société savante médicale française d'hépato-gastroentérologie et d’oncologie digestive

Thématique :
- MICI

Originalité :
Intermédiaire

Solidité :

Très solide

Doit faire évoluer notre pratique :

Immédiatement

Nom du veilleur :
Docteur Guillaume BONNAUD

Coup de coeur :


	Gastroenterology
	2015/11

	2015 Oct;149(4):907-917.e7
	doi: 10.1053/j.gastro.2015.06.002

	Identification of Patients With Variants in TPMT and Dose Reduction Reduces Hematologic Events During Thiopurine Treatment of Inflammatory Bowel Disease

	Coenen MJ, de Jong DJ, van Marrewijk CJ, Derijks LJ, Vermeulen SH, Wong DR, Klungel OH, Verbeek AL, Hooymans PM, Peters WH, Te Morsche RH, Newman WG, Scheffer H, Guchelaar HJ, Franke B; TOPIC Recruitment Team

	http://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085%2815%2900818-5/abstract

	Background & aims More than 20% of patients with inflammatory bowel disease (IBD) discontinue thiopurine therapy because of severe adverse drug reactions (ADRs); leukopenia is one of the most serious ADRs. Variants in the gene encoding thiopurine S-methyltransferase (TPMT) alter its enzymatic activity, resulting in higher levels of thiopurine me tabolites, which can cause leukopenia. We performed a prospective study to determine whether genotype analysis of TPMT before thiopurine treatment, and dose selection based on the results, affects the outcomes of patients with IBD. Methods In a study performed at 30 Dutch hospitals, patients were assigned randomly to groups that received standard treatment (control) or pretreatment screening (intervention) for 3 common variants of TPMT (TPMT2, TPMT3A, and TPMT3C). Patients in the intervention group found to be heterozygous carriers of a variant received 50% of the standard dose of thiopurine (azathioprine or 6-mercaptopurine), and patients homozygous for a variant received 0%–10% of the standard dose. We compared, in an intention-to-treat analysis, outcomes of the intervention (n 1⁄4405) and control groups (n 1⁄4378) after 20 weeks of treatment. Primary outcomes were the occurrence of hematologic ADRs (leukocyte count < 3.0109/L or reduced platelet count < 100109/L) and disease activity (based on the Harvey–Bradshaw Index for Crohn’s disease [n 1⁄4 356] or the partial Mayo score for ulcerative colitis [n 1⁄4 253]). Results* Similar proportions of patients in the intervention and control groups developed a hematologic ADR (7.4% vs 7.9%; relative risk, 0.93; 95% confidence interval, 0.57–1.52) in the 20 weeks of follow-up evaluation; the groups also had similar mean levels of disease activity (P 1⁄4 .18 for Crohn’s disease and P 1⁄4 .14 for ulcerative colitis). However, a significantly smaller proportion of carriers of the TPMT variants in the intervention group (2.6%) developed hematologic ADRs compared with patients in the control group (22.9%) (relative risk, 0.11; 95% confidence in- terval, 0.01–0.85). Conclusions Screening for variants in TPMT did not reduce the proportions of patients with hematologic ADRs during thiopurine treatment for IBD. However, there was a 10-fold reduction in hematologic ADRs among variant carriers who were identified and received a dose reduction, compared with variant carriers who did not, without differences in treatment efficacy.

	La recherche d’une des mutations du gène TPMT et l’adaptation des doses éventuellement avant l’introduction d’un traitement par thiopurines modifie t-il la fréquence de survenue d’événements indésirables sévères hématologiques et l’efficacité thérapeutique ?


	La détection pré-thérapeutique des 3 mutations du gène TPMT et l’adaptation des doses avant l’introduction d’un traitement par thiopurines dans le groupe « mutation » (0 à 10% des doses standards si une mutation homozygote et 50% si hétérozygote) vs dose standard dans le groupe sans mutation ne réduit pas le taux global d’événements hématologiques pendant les vingt premières semaines. Il n’y a pas non plus de différence d’efficacité. Cependant parmi les patients porteurs de mutation, la survenue d’un événement toxique hématologique est 10 fois plus faible dans le groupe où les doses ont été adaptés avant traitement par rapport au groupe avec des doses standards (2,6% vs 22,9 % respectivement pour un RR de 0,11).



	L’absence de différence globale ne nous étonne pas car d’une part la prévalence de ces mutations est faible (1 patient hétérozygote /11 patients ; 1 patient homozygote sur 300 patients) et d’autre part la myélotoxicité peut apparaitre par d’autres voies métaboliques hors mutation TPMT. Par contre cette étude objective le bénéfice individuel clair de ce test et de l’adaptation des doses pré-thérapeutique pour les patients porteurs d’une mutation. Il me semble important de pouvoir effectuer ce test vu le bénéfice chez ces patients. De plus l’impact médico-économique est en faveur de ce test au regard de la sévérité des événements hématologiques. Nous devons le proposer au patient en attendant sa prise en charge par les organismes payeurs.