JFHOD

CO.133 - Impact du déficit combiné en antithrombine-prothrombine dans l’hypercoagulabilité du patient cirrhotique

T. Sinegre, T. Lecompte, B. Buchard, G. Lamblin, S. Massoulier, L. Muti, A. Lebreton, A. Abergel

Introduction

La cirrhose est associée à une diminution des concentrations plasmatiques de facteurs procoagulants comme anticoagulants, incluant la protéine C (PC) et l’antithrombine à l’exception du facteur VIII (FVIII) qui est augmenté. La coagulation est rééquilibrée mais peut basculer du côté de la thrombose ou de l’hémorragie. La plus fréquente de manifestations hémorragiques est la rupture des varices œsophagiennes, qui serait la conséquence de l’hypertension portale plutôt que d’un dysfonctionnement hémostatique. Les études épidémiologiques ont montré que la cirrhose constitue un facteur de risque de thrombose. Un phénotype hypercoagulable, croissant avec la gravité de la maladie, a été mis en évidence avec des tests intégratifs d’évaluation de la coagulation comme le test de génération de thrombine réalisé en présence de thrombomoduline (TM) (qui permet la mise en jeu du système de la PC). Cette hypercoagulabilité peut être expliquée par le déficit en PC et l’élévation du FVIII. Le système de l’antithrombine (AT) – prothrombine (FII) est lui aussi impacté par la cirrhose. Bien que l’impact du déficit isolé en AT sur le test de génération de thrombine soit bien établi, son rôle chez les patients atteints de cirrhose doit être évalué, en tenant compte du fait que le facteur II (prothrombine) est diminué aussi.

Nous avons étudié l’impact des déficits en AT et FII sur l’augmentation de la génération de thrombine réalisée avec TM.

Patients et Methodes

36 témoins sains et 41 patients cirrhotiques présentant des concentrations d’AT et de FII <80% ont été inclus dans l’étude de façon prospective. Le diagnostic de cirrhose a été confirmé par biopsie hépatique ou examens non invasifs. La gravité de l’insuffisance hépatique a été évaluée par le score de Child-Pugh (CP). L’AT et le FII ont été normalisés en ajoutant la molécule purifiée correspondante dans le plasma. Les concentrations ont été mesurées avec l’appareil STAR max (Stago). Le test de génération de thrombine a été réalisé selon la méthode CAT avec les réactifs PPP reagent (Stago ; 5pM facteur tissulaire), thrombomoduline (poumon de lapin, Sekisui, 4nM) avant et après la normalisation de l’AT et du FII (ramenés à la normale : 80-120%). Le principal paramètre d’intérêt est l’ETP (nM.min) (endogenous thrombin potential) correspondant à l’aire sous la courbe.

Résultats

Nous avons confirmé chez les patients cirrhotiques que l’ETP + TM (ETP en présence de thrombomoduline) (médiane) était supérieur à celui des témoins : 958 (CP-A, n = 19), 1231 (CP-B, n = 16), 1053 (CP- C, n = 6), contre 717 pour les témoins (p <0,001). Les concentrations d’AT et de FII diminuent progressivement avec la gravité de la cirrhose, avec respectivement 66 et 74% (CP-A), 56 et 60% (CP-B) et 33 et 31% (CP-C).

La normalisation concomitante de l'AT et du FII montre un ETP + TM inchangé chez les patients CP-A (951), mais une augmentation significative (p <0,01) chez les patients CP-B et CP-C : 1374 et 1719 respectivement, toutes ces valeurs restant supérieures à l’ETP + TM des témoins (Figure 1). Mais quand l'AT seulement est corrigée, l’ETP + TM est normalisé pour les patients CP-A et CP-B et même une diminution de l’ETP + TM est observée chez les patients CP-C.

Discussion

Chez les patients atteints de cirrhose, les déficits simultanés en AT et FII se compensent. La normalisation de l’AT et du FII a même majoré cette hypercoagulabilité chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère.  La baisse plus importante du FII chez les patients cirrhotiques pourrait donc avoir un rôle protecteur car sa baisse serait plus importante que la baisse de l’AT. Cependant, normaliser l’AT seule par son administration thérapeutique, comme cela a été le cas dans les études cliniques, réinitialiserait le système (en compensant la faible sensibilité à la PC activée) ou pourrait même favoriser un saignement.

Conclusion

Chez les patients ayant une cirrhose il existe une baisse de la thrombine et de l’antithrombine. La normalisation des deux entraine une hypercoagulabilité plus importante que celle qui existe à l’état basal suggérant un rôle protecteur de la baisse de la thrombine en particulier chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère. Une meilleure compréhension des mécanismes qui aboutissent à ces modifications est nécessaire avant de proposer des solutions thérapeutiques au risque d’observer des effets secondaires inattendus et graves. 

Remerciements