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CO.026 - Intérêt et impact du séquençage moléculaire à haut débit (NGS) en oncologie digestive : étude en vie réelle

A. Bayle, D. Basile, B. Rance, S. Garinet, P. Laurent-Puig, H. Blons, J. Taïeb, G. Perkins

Introduction

Les technologies de séquençage à haut débit (Next-Generation Sequencing, NGS) révolutionnent l’oncologie tant au plan diagnostique que thérapeutique. Mais en oncologie digestive leur utilisation ne fait pas partie des recommandations internationales alors qu’ils sont réalisés en routine clinique dans de nombreux centres et qu’ils permettent d’être exhaustifs pour la recherche de mutations sur les gènes théranostiques et de rechercher des anomalies moléculaires supplémentaires par rapport aux techniques classiques. La question de leur impact pour les patients reste donc ouverte et nous rapportons ici l’expérience en vie réelle de l’utilisation d’un panel NGS de 22 gènes.

Patients et Methodes

Il s’agit d’une étude observationnelle rétrospective mono centrique s’intéressant à l’ensemble des patients suivis à l’Hôpital Européen Georges Pompidou (HEGP) pour un cancer digestif et ayant bénéficié d’une analyse par panel NGS entre 2016 et 2018. Les critères d’inclusion étaient : patients adultes (>18 ans) avec un cancer digestif histologiquement prouvé, tous stades confondus et toutes localisations, et un panel NGS réalisé à l’HEGP sur tumeur primitive ou métastase. Les critères d’exclusion étaient : suivi médical hors HEGP ne permettant pas le recueil des données cliniques, tumeur primitive non digestive, tumeur bénigne ou in situ, données de NGS non exploitables ou analyses uniquement par biopsies liquides. La collection des données de NGS a été réalisée de manière prospective avec le panel AmpliSeq Colon and Lung Cancer Panel V2 (Life Technologies) dans les 22 gènes suivants classés en 3 catégories de variants : à impact théranostique connu (KRAS, BRAF, NRAS), à discuter en RCP moléculaire (PIK3CA, AKT1, ERBB2, PTEN, STK11, MAP2K1, ALK, MET, FGFR1, FGFR2, FGFR3, ERBB4, EGFR), ou à valeur prédictive inconnue à ce jour (DDR2, CTNNB1, TP53, SMAD4, FBXW7, NOTCH1).

Résultats

Au total, 527 patients ont été inclus entre janvier 2016 et décembre 2018, dont 470 patients (89,4%), avec un cancer du côlon. Parmi ceux-ci, on distingue 2 groupes : le groupe localisé au diagnostic (N=330 patients) dont 70 patients ont présenté une rechute métastatique et qui forment avec les 140 patients métastatiques synchrones le groupe métastatique (N=210).

En analyse univariée, dans le groupe localisé, il existe une association statistiquement significative négative entre le nombre total de variants identifiés au niveau tumoral par patient en NGS, et la survie globale (SG), à partir de 4 variants et plus (HR=2,98 [1,09-8,14] ; p=0,033) et une tendance mais non significative dans le groupe métastatique (HR : 1.40 ; [0,60-3,23] ; p=0,4). Dans les 2 groupes, on retrouve également une association entre certains gènes (sauvage vs muté) et la SG avec des HR allant de 0,03 à 0,41 mais avec un très faible nombre de patients mutés et d’événements par gène.

En analyse multivariée, dans les 2 groupes (localisé et métastatique), aucune association statistiquement significative n’est retrouvée avec la SG en dehors du gène MAP2K1 mais uniquement pour les cancers localisés.

Par ailleurs, le statut MSI est statistiquement associé plus fréquemment à nombre de variants élevé en NGS (variants ≥3 chez 39% des patients MSI vs 21%, p=0,003).

A noter enfin, que la réalisation d’un panel NGS, a permis à 5 patients d’accéder à une thérapie ciblée dont 2 dans le cadre d’un essai clinique et 3 hors AMM

Discussion

Malgré une série importante de patients en vie réelle, il est intéressant de constater qu’il est très difficile de mettre en évidence des facteurs pronostiques en NGS en raison de la faible prévalence des mutations. Par ailleurs, depuis la fin des inclusions, de nombreuses avancées en matière de caractérisation moléculaire permettent l’accès à des thérapeutiques innovantes via des essais de médecine de précision dont l’impact ne peut pas être encore analysé aujourd’hui. Enfin la pertinence de la composition des panels est une question centrale.

Conclusion

L’utilisation des panels NGS est faisable en routine, et ils peuvent apporter des informations pronostiques et prédictives utiles mais ces panels nécessitent des actualisations régulières. Des études prospectives sur des séries plus importantes sont nécessaires pour leur validation.

Remerciements