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124 - Intérêt thérapeutique d’inhiber la voie PI3K – mTOR dans les cellules pancréatiques étoilées du cancer pancréatique pour ciblage de la réaction fibreuse pro-tumorale et chimioprotectrice

Duluc Camille, Moatassim Siham, Chalabi Mounira, Martineau Yvan, Guillermet-Guibert Julie, Garmy Susini Barbara, Schmid Herbert, Delisle Marie-Bernadette, Pyronnet Stéphane, Bousquet Corinne

Introduction


Le stroma fibrotique représente 80% de la masse tumorale dans l'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC). Il est composé essentiellement de fibroblastes qui sont « activés » dans ce contexte tumoral et appelés cellules pancréatiques étoilées activées (pancreatic stellate cells, PSCa). Contrairement au PSC « normaux » résidents dans un pancréas normal, les PSCa synthétisent et sécrètent des quantités abondantes de protéines de la matrice extracellulaire et de facteurs de croissance et cytokines, qui agissent par paracrinie sur les cellules cancéreuses pancréatiques contribuant ainsi activement à la progression et à la chimiorésistance tumorale. Cibler les effets paracrines des sécrétions des PSCa sur les cellules cancéreuses pancréatiques représente donc une stratégie thérapeutique potentielle. Nous avons émis l'hypothèse que ce ciblage pourrait être envisagé par inhibition de la synthèse des protéines (traduction) dans les PSCa.

Patients et Méthodes


Pour tester cette hypothèse, nous avons isolé et mis en culture (primo-cultures) des PSC « normaux » et des PSCa issus de pancréas humain (donneurs sains n = 2, et patients atteints de PDAC et opérés n = 6).

Résultats


La synthèse (traduction) des protéines est activement régulée par la voie PI3K (phosphoinositide 3-kinase) - mTOR (mammalian target of rapamycin). Ainsi, nous avons démontré qu'une forte activation de la voie PI3K-mTOR, conduisant à la phosphorylation/inactivation de l'inhibiteur de la synthèse protéique 4E-BP1 et ainsi à l'augmentation du niveau de synthèse protéique, est observée dans les PSCa par rapport aux PSC. Nous avons directement corrélé l'activation de cette voie dans les PSCa avec leur capacité à produire et sécréter des facteurs chimioprotecteurs abrogeant la sensibilité aux chimiothérapies des cellules cancéreuses pancréatiques lorsque celles-ci sont mises en présence des milieux conditionnés (MC) des PSCa.
Par une approche pharmacologique visant à inhiber la synthèse des protéines dans les PSCa par inhibition de la voie PI3K - mTOR (inhibiteur I), nous avons réussi à abolir les effets chimioprotecteurs médiés par les MC des PSCa et ainsi à resensibiliser les cellules cancéreuses pancréatiques aux chimiothérapies, à la fois in vitro et in vivo après co-xénogreffes des deux types cellulaires. D'autre part, nous avons identifié l'interleukine-6 (IL-6) comme facteur majoritairement sécrété par les PSCa et dont la synthèse protéique est abrogée par l'inhibiteur I (analyse du sécrétome par membrane antibody array). L'inactivation de l'IL-6 dans les MC des PSCa (Ac bloquant) diminue significativement les propriétés chimioprotectrices des MC sur les cellules cancéreuses pancréatiques, révélant l'importance de l'IL-6 dans ces effets.

Discussion

Conclusion


Nos résultats suggèrent donc que l'inhibition de la synthèse des protéines par inhibition de la voie PI3K-mTOR dans les PSCa représente une stratégie thérapeutique prometteuse pour la prise en charge de l'adénocarcinome pancréatique canalaire par ciblage de la réaction fibreuse pro-tumorale et chimioprotectrice.