JFHOD

Introduction

Les mutations KRASG12C, qui sont détectées dans 3-4% des cancers colorectaux, sont un facteur prédictif négatif de l’efficacité du cetux. Adagrasib, une molécule expérimentale, est un inhibiteur des mutations KRASG12C qui se lie, d’une manière sélective et irréversible, à la protéine KRAS et la bloque dans son état inactif ; il a des propriétés pharmacocinétiques optimales telle qu’une demi-vie longue (~24 heures). L’inhibition durable des protéines mutantes KRASG12C peut être particulièrement importante dans le CCR à cause des voies de signalisation alternes réactivant la protéine KRAS par levée du rétrocontrôle. La voie de signalisation EGFR est impliquée dans cette réactivation ; plaidant pour l’intérêt d’un ciblage conjoint en cas de CRC avec mutations KRAS.

Patients et Methodes

KRYSTAL-1 (NCT03785249) est un essai de Phase I/II évaluant adagrasib chez les pts ayant des tumeurs solides avancées avec des mutations KRASG12C. Les cohortes CCR incluent adagrasib en monothérapie à la dose de 600mg 2fois par jour par voie orale (Phase I/II) et une association adagrasib 600mg 2fois par jour par voie orale avec cetux 400 mg/m2 suivi de 250 mg/m2 hebdomadaire (QW); ou 500 mg/m2 toutes les 2 semaines (Q2W) (Phase Ib). Les critères d’évaluation sont la tolérance, les propriétés pharmacocinétiques et l’efficacité clinique. Nous rapportons ici les résultats préliminaires de la monothérapie et de l’association avec cetux.

Résultats

A la date du 25 Mai 2021, 46 pts atteints de CCR (50% femmes, âge moyen 58 ans, le nombre médian de lignes thérapeutiques antérieurs est de 3) ont reçu adagrasib en monothérapie (temps de suivi médian : 8,9 mois). Le taux des évènements indésirables (EI) reliés au traitement tous grades confondus était de 91% ; les EI de grade 3-4 survenus chez 30% des pts et aucun EI de grade 5. Parmi les 45 pts évaluables pour l’efficacité clinique, le taux de réponse objective (TRO) était de 22% (10/45, avec 1 pt ayant une réponse partielle (RP) non confirmée qui est toujours dans l’essai) et le taux de contrôle de la maladie (TCM) était de 87% (39/45). La durée de la réponse médiane (DR) était de 4,2 mois ; la survie sans progression (SSP) médiane était de 5,6 mois.

A la date du 9 Juillet 2021, 32 pts atteints de CCR (53% femmes ; âge moyen 60 ans ; le nombre médian de lignes thérapeutiques antérieurs est de 3) ont été traités par adagrasib + cetux (temps de suivi médian : 7 mois). Les EI tous grades confondus se sont produits chez 100% des pts ; EI de grade 3-4 chez 16% des pts et aucun EI de grade 5. Parmi les 28 pts évaluables pour l’efficacité clinique, le TRO était de 43% (12/28, y compris 2 pts ayant des RPs non confirmées qui sont toujours dans l’essai) et le TCM était de 100%.

Discussion

Conclusion

Adagrasib est bien toléré en monothérapie et en association avec cetux et a démontré une efficacité clinique prometteuse chez des pts atteints de CCR avec une mutation KRASG12C lourdement prétraités. L’association adagrasib + cetux est actuellement évaluée en traitement de 2ème ligne dans un essai de phase III chez des pts atteints de CCR métastatique avec une mutation KRASG12C (NCT04793958).

Remerciements

Précédemment présenté à l'ESMO 2021, LBA6 : 10.1016/annonc/annonc741, Jared Weiss et al. – Réutilisé avec autorisation