JFHOD

P.402 - La mutation germinale p.N363K de POLE semble associée à un risque majoré de cancer colorectal et de glioblastome à cellules géantes

P. Vande Perre, A. Siegfried, C. Corsini, D. Bonnet, C. Toulas, T. Filleron, J. Gilhodes, N. Hamzaoui, J. Selves, E. Chipoulet, J.S. Hoffmann, E. Uro-Coste, R. Guimbaud

Introduction

Le syndrome « PPAPS » a été identifié récement comme étant un nouveau syndrome de prédisposition héréditaire (de transmission autosomique dominant) aux cancers colorectaux. Sa présentation phénotypique associe polypose adénomateuse et survenue précoce de cancer colorectal et de cancer de l’endomètre. Les mutations germinales causales concernent le domaine exonucléase (fonction de correction sur épreuve, « proofreading ») de deux ADN-polymérase (POLE et POLD1). Ces mutations prédisposent possiblement à des tumeurs d’autres organes ; dans ce cadre le risque d’atteinte tumorale cérébrale n’a pas été clairement décrit.

Patients et Methodes

Nous rapportons une famille dont les membres présentent un PPAPS associant des tumeurs colorectales MSS (10 patients ayant une histoire de cancer colorectal et 3 patients présentant une polypose) et une incidence anormale de glioblastomes (4 cas sur 2 générations). Devant la présentation familiale évocatrice de syndrome de Lynch pour certains apparentés et de polypose pour d’autres, le séquençage Sanger de MLH1, MSH2, MSH6, et APC ne mettait pas en évidence de mutation constitutionnelle de ces gènes. Un séquençage Sanger de POLD1 et POLE était alors réalisé.

Résultats

Une mutation POLE c.1089C>A; p.Asn363Lys dans le domaine exonucléase correcteur d’erreur était mise en évidence dans cette famille. Trois patients mutés (deux de la même fratrie et leur cousine éloignée) et un patient de statut POLE indéterminé (mais dont le père était porteur connu de la mutation) ont présenté un glioblastome à 45, 52, 30 et 37 ans respectivement. Ces 4 cas présentaient une histologie similaire de glioblastome à cellules géantes (forme rarement décrite dans les cas sporadiques de glioblastomes).

Discussion

Il s’agit de la deuxième famille décrite pour la mutation p.N363K de POLE. Dans la première (famille suédoise), un cas de glioblastome était rapporté et dans notre famille trois cas de glioblastomes sont décrits parmi des patients porteurs de la mutation familiale. Ainsi la mutation constitutionnelle c.1089C>A de POLE, contrairement aux autres mutations POLE plus fréquemment identifiées dans le PPAPS, pourrait être responsable d’un risque majoré de tumeurs cérébrales (incidence de 20% (4/20) parmi les patients mutés en combinant les deux familles). Des cas supplémentaires semblent nécessaires afin de valider cette hypothèse et le mécanisme impliquant la mutation de POLE dans la survenue de tumeurs cérébrale reste à préciser.

Conclusion

Dans l’attente d’une validation plus formelle, on pourrait proposer 1) une information appropriée aux familles et l’évaluation d’un  dépistage et/ou suivi neurologique spécifique (en plus du dépistage digestif et gynécologique). 2) La recherche d’arguments en faveur d’un PAPPS devant tout glioblastome à cellules géantes, et 3) la discussion de l’accès précoce à un traitement par immunothérapie pour les patients atteints de glioblastome dans le cadre de ce syndrome  compte tenu du caractère prédictif de réponse des tumeurs « POLE muté » (phénotype immunogène) et du peu d’efficacité des thérapeutiques actuelles.

Remerciements