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P3 - La neurotoxicité induite par l’oxaliplatine est-elle liée à une atteinte axonale ? Développement d’un modèle murin d’évaluation de la neurotoxicité induite par l’oxaliplatine

Coriat Romain, Alexandre Jérôme, Nicco Carole, Benoit Evelyne, Weill Bernard, Dhooge Marion, Chereau Christiane, Brezault Catherine, Goldwasser François, Chaussade Stanislas, Batteux Frédéric

Introduction


L'oxaliplatine a prouvé son efficacité dans le cancer du colorectal en situation métastatique et adjuvante mais induit une neuropathie périphérique. Afin d'explorer le mécanisme de cette neurotoxicité, nous avons développé un modèle murin d'évaluation de toxicité chimio-induite.

Matériels et Méthodes

Des souris immunocompétentes C57BL6 mâles ont reçu des injections intra-péritonéales d'oxaliplatine (10 mg/kg) ou d'un volume équivalent de PBS (contrôle). Les souris ont été soumises à des tests de neurophysiologie : étude de la coordination motrice par Rotarod ; de la sensibilité par « Cold Plate »  ; de la nociception avec les filaments de Von Frey. Cinq tests électro-physiologiques différents peu invasifs ont été réalisés in vivo pour évaluer l'excitabilité neuromusculaire (conduisant aux courbes stimulus-réponse, intensité-durée, courant-seuil d'électrotonus, ainsi qu'au cycle d'excitabilité). Ces tests renseignent sur le fonctionnement des canaux calciques et potassiques. Une étude morphologique in vitro a été effectuée sur des axones isolés du nerf sciatique de souris traitées par oxaliplatine avec une exploration en microscopie confocale et reconstruction numérique tridimensionnelle.

Résultats


Après 8 semaines de traitement, les souris injectées avec l'oxaliplatine seul présentaient au Rotarod un temps de marche diminué (514±120sec) versus les souris contrôles (1.073± 106sec ; P = 0,006), au test de "Cold Plate" une hypoesthésie au froid avec un temps d'échappement allongé (108±11sec) versus contrôles (16± 3sec, p = 0,002), au Von Frey une sensibilité de retrait de la patte plus faible (8,2±0,5 g) versus contrôle (1,1±0,2g ; P = 0,002) et une hyperalgésie au froid avec une flexion de la patte augmentée (20±1,4) versus contrôle (11±1,1 ; P = 0,0003).
Les tests d'excitabilité ont montré des altérations de l'excitabilité neuromusculaire avec l'oxaliplatine. Ces modifications consistaient en (i) une diminution de la pente de la courbe courant-seuil au repos, suggérant que moins de canaux ioniques étaient ouverts au potentiel de repos, (ii) une augmentation des seuils en réponse des courants dépolarisants et hyperpolarisants de longue durée et (iii) une plus intense supernormalité et une plus petite période sous normale tardive reflétant le dysfonctionnement des canaux potassiques. L'étude des axones myélinisés mettaient en évidence une diminution du diamètre internodal lors d'un traitement par oxaliplatine versus contrôle (P = 0,010) avec une absence de modification de la longueur nodal (P = 0,60) suggérant une perte préférentielle des fibres nerveuses myélinisées de gros diamètre.

Conclusion

Nous rapportons pour la première fois un modèle murin d'exploration de la neurotoxicité induite par l'oxaliplatine permettant une meilleure compréhension de sa physiopathologie avec une atteinte des canaux potassiques et des fibres nerveuses myélinisées de gros diamètre. Ce modèle permet d'explorer et d'évaluer les thérapeutiques préventives de la neurotoxicité induite par l'oxaliplatine.