JFHOD

P.153 - La non détection plasmatique des clones mutés RAS : possible implication pour le traitement et le pronostic chez les patients atteints d’un cancer colorectal métastatique RAS muté ?

M. Bouchahda, A. Karaboué, R. Saffroy, J. Hamelin, P. Innominato, F. Levi, F. Saliba, N. Bosselut, A. Lemoine

Introduction

L’association de Cetuximab et de chimiothérapie offre un bénéfice clinique chez les patients (pts) atteints de cancer colorectal localement avancé ou métastatique et RAS sauvage (CCRm RAS WT). Néanmoins, cette combinaison efficace ne concerne pas  60% des pts  dont la tumeur primitive présente une mutation RAS. Dans cette étude pilote, nous testons l’intérêt du Cetuximab chez les patients dont le statut RAS tumoral est sauvage dans la biopsie liquide, mais muté dans la tumeur primitive. 

Patients et Methodes

Les mutations de  KRAS, NRAS, BRAF et PI3KCA ont été recherchées dans l’ADN tumoral circulant (ct ADN) de pts avec un CCRm confirmé histologiquement avec RAS mut tissulaire. Nous avons utilisé une nouvelle méthode ultrasensible basée sur la détection par spectrométrie de masse (Système MassArray avec ultra SEEK technologie ; détection de 0.1 % d’allèles mutés).  Après obtention du consentement éclairé, un traitement par Cetuximab et chimiothérapie est proposé aux patients dont le CCRm RAS mut histologique progresse, si la biopsie liquide conclue a un statut RAS WT sur les CT de l’ADN. Les patients RAS mut histologie et liquide  sont traités selon le choix de l’investigateur. 

Résultats

Seize patients ont été enregistrés dans trois centres (M=11, 69% et F=5, 31%), âgés de 48 à 81 ans (médiane, 69 ans) atteints d’un adénocarcinome métastatique non resecables du colon (9 pts, 56%), ou du rectum (7 pts, 48%) et RAS mute sur la pièce tumorale. Les pts présentaient une médiane de deux sites métastatiques (1 à 4), et avaient reçu une médiane de 3 lignes de chimiothérapie  (1 à 4). Le génotypage plasmatique a  identifié  7 patients avec un statut RAS muté (44%) et 9 pts RAS WT (56%). Les neuf pts  avec RAS WT plasmatique ont alors été traites par  Cetuximab et FOLFIRI (médiane, 6 cycles ; de 1 à 16). Une réponse complète, quatre réponses partielles, deux stabilisations et deux progressions de la maladie ont ete observées. Aucune toxicitée de Grade 3-4 n’a été rapportée. Le suivi médian est de 5.6 mois (0.3 à 20.8). Le taux de patients vivant à 12 mois était de 60% en cas de RAS WT plasmatique, mais de 17,9%  en cas de  RAS mut plasmatique. La survie médiane n’est pas atteinte pour les patients RAS WT plasmatique, alors qu’elle est de 4.7 mois [95% CL, 0.0 - 9.6] pour les pts RAS mut plasmatique (p =0.001).

Discussion

Conclusion

Nos travaux suggèrent que les patients atteints de CCRm dont la tumeur solide est considérée comme RAS mutée, mais qui présentent un statut RAS WT plasmatique pourraient bénéficier d’un traitement à base d’anti EGFR. Ces résultats préliminaires et prometteurs nous conduisent à proposer une étude de phase II multi centrique, prospective en 1er ligne afin de confirmer l’intérêt thérapeutique des antiEGFR, en association avec la chimiothérapie, en cas de statut RAS sauvage plasmatique,  même en présence d’une mutation RAS dans la tumeur primitive ou dans une métastase.

Remerciements

Sincères remerciements à AK-SCIENCE, Vitry sur Seine, France