JFHOD

CO.020 - L’ADN tumoral circulant méthylé (Met-ADN) est un facteur pronostique indépendant chez les patients atteints d’un adénocarcinome du pancréas métastatique (ACPm)

D. Pietrasz, S. Wang-Renault, L. Dahan, J. Taïeb, K. Le Malicot, Y. Rinaldi, S. Doat, J.M. Phelip, V. Taly, J.B. Bachet, P. Laurent-Puig

Introduction

L’ADN tumoral circulant (ADNtc) a émergé comme biomarqueur pronostique en oncologie. Plusieurs gènes différents peuvent être mutés au sein de la tumeur, compliquant les procédures, même avec les nouvelles technologies de séquençage (NGS) très sensibles. La méthylation de l’ADN des régions promotrice de certains gènes est un élément précoce au cours de l’oncogenèse. Certains gènes spécifiquement méthylés pourraient être des biomarqueurs importants susceptibles de se substituer aux mutations dans la détection de l’ADN tumoral circulant. Le but de cette étude était d’évaluer la valeur pronostique de l’ADNtc chez les patients avec un APCm par la caractérisation de deux marqueurs spécifiques d’hyperméthylation.

Matériels et méthodes

La valeur pronostique de l’ADNtc détecté par la présence de deux marqueurs d’ADN méthylé (Met-ADN) a été évaluée dans une cohorte prospective (PLAPAN) de patients atteints d’ACPm et comparée à la détection de l’ADNtc par NGS. Ces deux marqueurs ont ensuite été validés dans deux cohortes prospectives indépendantes, issues de deux essais cliniques randomisés, PRODIGE 35 et PRODIGE 37.

Les échantillons de plasma ont été collectés avant la prise de chimiothérapie dans des tubes EDTA. Le Met-ADN a été quantifié par PCR digitale en utilisant 2 marqueurs spécifiques d’adénocarcinome pancréatique. Les données ont été corrélées avec les caractéristiques à l’inclusion, la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG).

Résultats

355 patients ont été inclus dans les 3 cohortes. Concernant la cohorte 1 64% (n=65) des 100 patients avaient au moins un des marqueurs Met-ADN. La corrélation avec le NGS était de κ=0,93 (Pearson <0.001). Dans les 2 cohortes de validation, 57,6% (n=102/177) and 55,2% (n=43/78) des patients avaient un Met-ADN circulant détectable.

Dans la cohorte d’observation, la présence de Met-ADN était corrélée avec une diminution de la SG (HR=1,80 ; IC95% 1,07-3,05 ; p=0,027). Dans les 2 cohortes de validation, le Met-ADN était un facteur pronostique de SSP (HR=1,74; 95%CI 1,26-2,40; p<0,001) et de SG (HR=1,80; 95%CI 1,30-2,49; p<0,001) dans PRODIGE 35, comme dans PRODIGE 37: SSP HR=1,77 (95%CI 1,11-2,84; p=0,015) et SG HR=1,92 (95%CI 1,16-3,17; p=0,010), respectivement.

En analyse multivariée, ajustée sur le sexe, l’âge, le CA 19.9, le bras de traitement, le nombre de sites métastatiques et stratifiée sur le centre, le Met-ADN était un facteur indépendant associé à une diminution de la SG dans les 2 cohortes de validation : HR=1,78 (95%CI 1,10-2,87; p=0,018) et HR=2,21 (95%CI: 1,24-3,94; p=0,007).

Discussion

Conclusion

 

Cette étude démontre que le Met-ADN est un facteur pronostique indépendant dans l’ACPm. Ces résultats sont en faveur d’une stratification des patients sur le statut ADNtc pour les essais randomisés futurs.

Remerciements