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CO19 - Le microbiote intestinal comme marqueur potentiel du cancer colorectal

Tap Julien, Zeller Georg, Voigt Anita, Amiot Aurélien, Tran Van Nhieu Jeanne, de Angelis Nicola, Aparicio Thomas, Sunagawa Shinichi, Kultima Jens-Roat, Carrau Jean-Pierre, Tournigand Christophe, Zrihen Elie, Von Knebel Doeberitz Magnus, Schrotz-King Petra, Kloor Matthias, Bork Peer, Sobhani Iradj

Introduction

Le cancer colorectal (CCR) reste une maladie très prévalente, à mauvais pronostic et coûteux. Son dépistage non invasif a permis de réduire son incidence, sa mortalité et son cout global pour la société. Plusieurs espèces bactériennes du microbiote intestinal ont été incriminées dans le développement du CCR mais leur potentiel comme biomarqueurs reste à explorer. Cette étude présente l'analyse métagénomique par séquençage total de l'ADN fécal pour identifier des marqueurs discriminants de taxonomie microbienne dans un contexte de dépistage.

Patients et Méthodes

Après information et recueil de consentement, 156 patients à risque de CCR moyen à élevé, adressés pour une coloscopie de dépistage, ont été inclus dans une cohorte exploratrice. 335 patients issus de différents centres européens ont ensuite été inclus dans une cohorte de validation. Des échantillons fécaux ont été prélevés au moins deux à quatre semaines à distance de toute prise de polyéthylène-glycol ou d'antibiotique. Les données cliniques, endoscopiques et histopathologiques ont été recueillies à partir des dossiers médicaux ainsi que le résultat du test HEMOCULT® et la classification TNM. Après l'extraction de l'ADN fécal, une moyenne de 70 millions de séquences a été obtenue pour chaque échantillon par la technologie Illumina HiSeq 2500. L'analyse bioinformatique a été réalisée d'une part par le logiciel MOCAT pour l'assemblage des séquences et la détection des gènes et d'autre part par SpecI pour la détection et la quantification des espèces microbienne. L'extraction des biomarqueurs et la modélisation ont été effectuées à l'aide d'une régression logistique de type LASSO. La mesure des performances du modèle a été faite à travers des validations croisées 10-fold. Une analyse fonctionnelle de chaque métagénome a été estimée à partir des bases de données CAZy et KEGG.

Résultats

Dans la cohorte exploratoire, 156 patients ont été inclus, 53 dans le groupe CCR et 103 dans le groupe contrôle (absence de CCR ou d'adénome >7 mm). Dans la cohorte de validation indépendante, 335 patients ont été inclus (38 dans le groupe CCR). Après régression logistique, une combinaison de 18 marqueurs bactériens permettant de discriminer les patients atteints de CCR et les contrôles, a été identifiée. La performance diagnostique du modèle métagénomique (AUROC = 0,86) est supérieure au test HEMOCULT® avec un gain de sensibilité d'environ 35 %. La performance diagnostique du modèle métagénomique était similaire quelle que soit l'âge, le sexe, les antécédents personnels ou familiaux d'adénome et/ou de CCR et la classification TNM. Le modèle métagénomique a été validé dans la cohorte de validation indépendante (AUROC = 0,83). Par ailleurs, il a été montré que les marqueurs isolés du microbiome intestinal fécal étaient enrichis sur le microbiote associé à la tumeur chez les patients du groupe CCR (p < 0.001) suggérant une interaction entre l'hôte et son microbiote au niveau de la muqueuse tumorale. L'estimation du potentiel fonctionnel du microbiome intestinal a suggéré une modification du métabolisme bactérien chez les patients du groupe CCR sous la forme d'une réduction de l'activité de dégradation des fibres alimentaires, d'une augmentation du catabolisme des glycosides de l'hôte et d'une augmentation de la synthèse de lipopolysaccharides.

Discussion

Conclusion

L'analyse exhaustive du microbiome intestinal par une approche métagénomique a permis de confirmer la présence d'une dysbiose spécifique du CCR. L'utilisation de marqueurs bactériens permet des performances diagnostiques supérieures au test HEMOCULT®. L'analyse fonctionnelle du microbiome intestinal suggère une modification du métabolisme bactérien associé au CCR. Ces données originales pourraient permettre d'améliorer le dépistage non-invasif du CCR et d'offrir de nouvelles opportunités de prévention du CCR en utilisant le microbiome intestinal comme cible.

Remerciements, financements, autres

Références