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CO0 - Les microparticules lymphocytaires dans la maladie de Crohn induisent une hyporéactivité vasculaire corrigée par la rosiglitazone, un agoniste de PPAR-gamma

Reimund Jean-Marie, Ahmed MH, Grunebaum L, Freyssinet JM, Duclos B, Baumann R, Muller CD, Andriantsitohaina R
Rationnel

Il a été suggéré que des anomalies de la réactivité des petites artères mésentériques (PAM) pourraient participer aux lésions intestinales observées dans la maladie de Crohn (MC). Ainsi, Lebuffe et al montraient une diminution de la contractilité induite par l'épinéphrine dans les PAM de MC dépourvues d'endothélium (1), et nous avions pu rapporter au cours de la MC, une surexpression de la cyclo-oxygénase de type 2 (COX2) dans les PAM ainsi qu'une diminution significative de la contractilité induite par la norépinéphrine dans ces artérioles, lorsqu'elles étaient mises en présence d'un inhibiteur de la COX2 (2). Le but du présent travail était d'étudier la participation potentielle des microparticules plasmatiques d'origine lymphocytaire T (MPL) de MC (augmentées en nombre dans la MC active), aux anomalies de la réactivité vasculaire.
 

Matériels et Méthodes

Des MPL ont été obtenues à partir du sang veineux périphérique de malades ayant une MC active (CDAI > 220) (n = 6) et chez des témoins sains (n = 6). Leurs effets sur la réactivité vasculaire (à une concentration de 30 nmol/l de microparticules lymphocytaires) ont été étudiés sur des anneaux d'aorte de souris mâle de type Swiss.
 

Résultats

(A) Les MPL de patients ayant une MC induisent une hyporéactivité significative de l'aorte de souris en réponse à l'acétylcholine (p < 0,001) en comparaison aux MPL des témoins sains. (B) Elles entraînent également une hyporéactivité à la sérotonine dans les aortes de souris avec (p < 0,001 versus MPL de témoins sains) ou sans endothélium (p < 0,01 versus MPL de témoins sains). (C) Ces effets sont associés à une augmentation de métabolites de la COX2 et ne semblent pas dépendants du monoxyde d'azote (NO) (p < 0,001). (D) Le dysfonctionnement endothélial observé est corrigé par la rosiglitazone (qui agit entre autres en activant PPAR-gamma). (E) Les MPL de MC régulent l'expression de certains gènes clés de la réactivité vasculaire : diminution de la NO-synthase endothéliale et augmentation de la cavéoline-1 (p < 0,05).
 

Discussion

 
 

Conclusion

Les MPL, pour lesquels il a été observé qu'elles étaient augmentées au cours des poussées de la MC (et diminuées lors d'un traitement par infliximab), représentent vraisemblablement des médiateurs importants dans la physiopathologie de la maladie, entre autres en modifiant la réactivité vasculaire. L'augmentation de l'expression de la COX2 au sein des PAM chez des patients ayant une MC suggère un mécanisme de défense ayant pour objectif de lutter contre cette hyporéactivité vasculaire mésentérique. Le fait que la rosiglitazone corrige le dysfonctionnement endothélial induit par les MPL de malades ayant une MC, constitue un argument supplémentaire à ceux déjà rapportés, concernant un avenir thérapeutique potentiel pour les agonistes de PPAR-gamma dans la MC.
Remerciements : ces travaux ont été réalisés à l'aide d'une bourse de l'Association François Aupetit.