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CO117 - L’étude de l’expression de c-Met en immunohistochimie dans l’adénocarcinome du pancréas (AP) opéré permet d’identifier un sous-groupe de malades à risque élevé de récidive précoce

Neuzillet Cindy, Cros Jérôme, Tijeras-Raballand Annemilaï, de Mestier Louis, Moroch Julien, Bedossa Pierre, Paradis Valerie, Sauvanet Alain, Bachet Jean-Baptiste, Ruszniewski Philippe, Raymond Eric, Couvelard Anne, Hammel Pascal

Introduction

L'adénocarcinome du pancréas (AP) est le 2ème cancer digestif en incidence. Chez les malades opérables, le taux de survie à 5 ans reste voisin de 20% et certains récidivent précocement. L'identification de biomarqueurs pronostiques est un enjeu majeur. Les AP sont des tumeurs caractérisées par un stroma très dense et abondant, responsable d'une hypoxie et d'une pression de sélection sur les cellules tumorales. Celles-ci auraient un phénotype plus agressif, notamment du fait de l'activation de la voie de HGF/c-Met. Celle-ci est impliquée dans les interactions tumeur-stroma et stimule la prolifération, l'invasion, et la transition épithélio-mésenchymateuse des cellules tumorales d'AP.

L'objectif de ce travail était d'étudier, en immunohistochimie (IHC) dans l'AP opéré, l'expression de c-Met, sa valeur pronostique et sa corrélation avec les caractéristiques du microenvironnement tumoral (hypoxie, densité microvasculaire [DMV], abondance du stroma).

Patients et Méthodes

Trente-sept malades opérés pour un AP et n'ayant pas reçu de traitement adjuvant (valeur pronostique « pure » ) ont été inclus à partir d'une cohorte rétrospective de 471 malades issus de cinq centres. L'expression de c-Met a été évaluée sur lames pleines en IHC, gradée selon un score de 0 à 4, et corrélée avec les caractéristiques du microenvironnement (hypoxie évaluée par IHC HIF-1α et CA9, DMV par IHC CD31, abondance du stroma), la survie sans récidive (SSR) et la survie globale (SG).

Résultats

Dix des 37 tumeurs (27%) des tumeurs étaient classées c-Met « fort » (score 3-4). Une forte expression de c-Met était associée à des tumeurs peu/moyennement différenciées (p = 0,017), à la présence de cellules tumorales isolées dans le stroma (p = 0,023), et à un stroma peu abondant (r = -0,445, p = 0,0074), mais il n'y avait pas de corrélation avec les marqueurs de l'hypoxie (HIF-1α, CA9, ou DMV). Elle était associée à une diminution significative de la SSR (médiane : 7,7 contre 33,0 mois, Hazard Ratio [HR] : 2,207, p = 0,025) et de la SG (médiane : 12,1 contre 38,9 mois, HR : 2,207, p = 0,0099). L'association avec la taille tumorale et le lymph node ratio (n ganglions envahis/n total de ganglions prélevés) prédisait le risque de récidive précoce (SSR < 12 mois) avec une aire sous la courbe (AUC) = 0,833.

Conclusion

c-Met est un marqueur pronostique fort chez les malades opérés d'un AP, permettant d'identifier un sous-groupe à risque élevé de récidive précoce. Ces résultats seront confirmés sur la totalité de la cohorte sur tissue microarrays et les mécanismes moléculaires oncogéniques de c-Met explorés. Les malades ayant une forte expression de c-Met pourraient être candidats à un traitement adjuvant intensifié et/ou avec un des inhibiteurs de c-Met, actuellement en cours de développement clinique.