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CO.65 - L’étude du profil métabolomique par 1H-RMN révèle des métabolites discriminants du carcinome hépatocellulaire humain développé sur maladie du foie gras non alcoolique (NAFLD) selon le stade de fibrose

A. Demidem, C. Teilhet, C. Reynes, R. Sabatier, A.S. Biesse-Martin, M.P. Vasson, A. Abergel

Introduction

Il y a une augmentation de l'incidence de la maladie du foie gras non alcoolique (NAFLD) ainsi que de la fréquence du carcinome hépatocellulaire (CHC) associée aux NAFLD. Dans cette étiologie, des cas de CHC sont de plus en plus fréquemment rapportés en l’absence de cirrhose (35 à 65%), suggérant la possibilité d’une voie de cancérogenèse directe. A l’heure actuelle, il n'y a pas d'étude concernant l'impact de la fibrose sur le profil métabolique du CHC développé dans la NAFLD.

Le but de cette étude a été de mettre en évidence des différences métaboliques et de proposer des hypothèses mécanistiques de la transformation maligne en fonction des stades de fibrose (F0F1 versus F3F4).

Patients et Methodes

Une stratégie métabolomique non ciblée a été appliquée. L'analyse a porté sur 52 paires de tissus tumoraux hépatiques humains (CHC) et de tissus non tumoraux (TNT) obtenues grâce au Réseau des Centres de Ressources Biologiques Foie-INCA. Parmi les 52 CHC, 26 sont développés sur fibrose sévère ou cirrhose (F3F4 selon la classification METAVIR), et 26 sur fibrose nulle à mimine (F0F1). Les extraits tissulaires ont été analysés par spectroscopie par résonance magnétique nucléaire du 1H à 400 MHz. Une méthode d'évolution optimiste (algorithme génétique, analyse discriminante linéaire et validation croisée) a été utilisée pour identifier les métabolites associés au CHC vs TNT.

Résultats

Nous avons comparé chaque groupe de tissus CHC avec leur propre TNT. 

L'analyse métabolomique a permis de révéler dans le CHC-F0F1, une augmentation du taux de dérivés de la choline (phosphocholine et glycérophosphocholine) et une diminution de la phosphoéthanolamine correspondant à une altération de la synthèse des membranes phospholipidiques, une augmentation du taux de glutamine suggérant l’activation de la glutamine synthétase, et une accumulation du glutathion, de l’acide ascorbique et de l’histidine, indiquant une réponse anti-oxydante. 

En revanche, le CHC-F3F4 est caractérisé par une accumulation des acides aminés branchés (Valine, Leucine et Isoleucine) et aromatiques (Tyrosine) suggérant l’activation de la voie mTOR ainsi qu’une augmentation de la créatine et de la sarcosine pouvant refléter des désordres des méthylations impliquant une up-régulation de la Glycine N Méthyl Transférase (GNMT). 

Discussion

Notre étude a mis en évidence des signatures métaboliques spécifiques du CHC selon le stade de fibrose. A partir de ces observations, nous proposons les hypothèses suivantes : pour le CHC-NAFLD F0F1, une altération des phospholipides, associée à une activation de la choline kinase (CK) et des phospholipases A2 (Plase A2), ainsi qu’une activation de la glutamine synthétase (GS) et une réponse au stress oxydant. Dans le CHC-NAFLD F3F4, la reprogrammation métabolique concerne principalement l’accumulation des acides aminés suggérant l’activation de la voie mTOR ayant pour conséquences des désordres des méthylations, associés à une up régulation de la Glycine N Methyl Transférase (GNMT).  

Conclusion

Ces résultats nous permettent de suggérer qu’il existerait deux phénotypes de CHC développés sur NAFLD selon le stade de fibrose. Cette étude souligne l’impact de la pathologie sous-jacente sur la reprogrammation métabolique de la tumeur. 

Remerciements

Les auteurs remercient le Réseau des Centres de Ressources Biologiques Foie-INCa (N° BRIFF: BB-0033-00085) et le CLARA pour le financement.