JFHOD

CO.123 - L’expression de CCR6 et de CXCR6 définit une nouvelle population de lymphocytes T régulateurs CD4+/CD8alpha+ : implications diagnostique et thérapeutique dans les MICI

E. Godefroy, E. Montassier, C. Bossard, A. Jarry, G. Sarrabayrouse, E. Kerdreux, A. Bourreille, H. Sokol, F. Altare, F. Jotereau

Introduction

Faecalibacterium prausnitzii est l’une des bactéries les plus abondantes chez les donneurs sains. Suggérant son rôle dans la prévention des MICI, son abondance relative est diminuée chez ces patients, et cette diminution corrèle avec le risque de rechute des patients Crohn après chirurgie. Nous avons identifié, dans le colon et le sang humain, une population de lymphocytes T régulateurs de type Tr1 qui expriment le CD4 et la chaine alpha du CD8 (lymphocytes DP8alpha) et qui reconnaissent spécifiquement F. prausnitzii. Cependant, alors que la majorité des lymphocytes DP8alpha du colon reconnaissent cette bactérie, seule une fraction de ceux du sang ont cette spécificité. Nous avons donc recherché des marqueurs permettant de quantifier les Treg DP8alpha spécifiques de F. prausnitzii du sang, puis investigué leur fréquence dans les MICI ainsi que leur fonction régulatrice.

Patients et Methodes

Par cytométrie en flux et étude de la réponse proliférative des lymphocytes, nous avons recherché parmi les marqueurs de recirculation exprimés par les lymphocytes DP8alpha du colon (isolés de patients cancéreux), lesquels étaient exprimés par les lymphocytes DP8alpha circulants spécifiques de F. prausnitzii et régulateurs. Deux récepteurs ont ainsi été identifiés. Nous avons quantifié les lymphocytes DP8alpha exprimant ces récepteurs dans le sang de 106 patients MICI ainsi que de sujets contrôles (sains et atteints de colites infectieuses).

Résultats

Nous avons identifié CCR6 et CXCR6, comme des marqueurs exprimés spécifiquement par les lymphocytes DP8alpha circulants spécifiques de F. prausnitzii. En effet, les lymphocytes DP8alpha du sang répondant à F. prausnitzii sont exclusivement présents dans les fractions CCR6+ et CXCR6+ de ces cellules. De plus, tous les clones de lymphocytes DP8alpha spécifiques de F. prausnitzii du sang co-expriment ces deux récepteurs/marqueurs. Enfin, ces clones expriment fortement la molécule CD39 dont l’activité ectonucléotidase médie leur fonction régulatrice, et plus précisément leur capacité à inhiber la prolifération des lymphocytes T CD4. 

De façon intéressante, nous montrons que la fréquence des lymphocytes T DP8alpha CCR6+/CXCR6+ circulants est fortement réduite (p<.0001) parmi les lymphocytes CD3+ chez les patients MICI, par rapport à des donneurs sains ou des patients atteints de colites infectieuses. Une des conséquences/perspectives majeures de ces résultats, réside dans le fait qu’ils suggèrent l’existence d’un seuil à <7,875 cellules DP8alpha CCR6+/CXCR6+ pour 10.000 CD3+, mesurable par simple immuno-marquage des PBMC, et permettant de distinguer les patients MICI des patients atteints de colites infectieuses avec une spécificité de 100% et une sensibilité de 72%.

Discussion

Conclusion

Associé à des désordres digestifs, la diminution de fréquence des cellules DP8alpha CCR6+/CXCR6+ circulantes représente un marqueur diagnostic des MICI, jusque-là manquant. Cette diminution et nos données fonctionnelles sur ces cellules suggèrent leur rôle dans la prévention de ces maladies, ce que nous étudions actuellement à l’aide d’un modèle de souris humanisée.

Remerciements