JFHOD

CO.018 - L’identification d’une anomalie génétique est fréquente chez les patients avec entéropathies immunes chroniques et est associée à un surrisque de complications malignes digestives

G. Malamut, F. Charbit-Henrion, M. Haas, M.A. Dragon-Durey, F. Beuvon, C. Picard, F. Rieux-Laucat, A. Mathian, M. Allez, M. Malphettes, C. Fieschi, A. Aubourg, X. Roblin, V. Abitbol, A.S. Jannot, M. Cheminant, T. Matysiak-Budnik, L. Vuitton, C. Zallot, L. Abramowitz, P. Pouderoux, O. Hermine, L. Mouthon, S. Chaussade, N. Cerf-Bensussan

Introduction

Des anomalies génétiques constitutionnelles ont récemment été décrites chez des patients ayant une ou plusieurs maladies autoimmunes, dont des entéropathies chroniques de type autoimmune ne répondant pas au régime sans gluten. Le but de notre étude était de réaliser une étude génétique de patients avec entéropathie immune chronique et de rechercher un éventuel impact clinique des anomalies génétiques détectées.

 

Patients et Methodes

Les critères d’inclusion étaient une entéropathie immune chronique résistante au régime sans gluten survenant dans un contexte auto-immun et/ou de déficit immunitaire primitif en immunoglobulines. Aucun patient n’avait été exposé préalablement aux sartans ni à une immunothérapie anti-tumorale.

Le recueil des données cliniques, histologiques et biologiques a été réalisé de façon rétrospective. L’étude génétique constitutionnelle a été réalisée par séquençage ciblé (Targeted next generation sequencing) à partir notamment d’un panel ciblé « entéropathie ». Les anomalies génétiques identifiées ont été validées par études fonctionnelles. Un suivi clinique prospectif clinique et endoscopique des patients a été réalisé de façon à détecter notamment la survenue éventuelle de complications précancéreuses et cancéreuses digestives.

Résultats

47 patients (25F/22H ; âge moyen: 26 ans) ont été inclus. Tous les patients souffraient de diarrhée chronique et 67% d’anémie et de dénutrition (indice de masse corporelle inférieur à 19). La moitié des patients avaient au moins une maladie autoimmune associée et 68% avaient un déficit primitif en immunoglobulines.

Tous les patients avaient des lésions histologiques chroniques de l’intestin grêle : atrophie villositaire et hyperlymphocytose intraépithéliale chez 57%, hyperlymphocytose intraépithéliale sans atrophie villositaire chez 19% et lésions Crohn-like chez 19%, ces lésions pouvant coexister chez un même individu. 83% avaient des lésions de gastrite chronique : lymphocytaire (21%) et/ou atrophique (25%). H. Pylori était détecté chez 13% des patients. Soixante-dix-sept pour cent des patients avaient aussi une inflammation colique chronique principalement des lésions de colite microscopique (36%) ou de type Crohn (19%). Les anticorps anti-entérocyte (anti-AIE 75KD) étaient retrouvés chez 27% (7/26) des patients sans corrélation avec l’histologie du grêle (atrophie villositaire ou lésions crohniennes). Dix-huit pour cent des patients (6/34) présentaient des anticorps anti-transglutaminase positifs dont 2 patients avec des lésions de type Crohn.

L’étude génétique réalisée chez les 47 patients a révélé une anomalie génétique constitutionnelle chez 21 patients (45%) impliquant les gènes STAT-1, STAT-3, LRBA, CTLA-4, ICOS, TNFRS13, NFKB1, TNFAIP3, et C1s tous impliqués dans l’activation du système immunitaire. Le délai de survenue de l’entéropathie était significativement plus rapide en présence d’une anomalie génétique (p<0.05). Les patients étaient traités par corticoïdes (51%) (principalement budesonide), immunosuppresseurs (25%) et/ou biothérapie (45%) (principalement anti-TNF-alpha). L’identification de la mutation a permis un traitement ciblé chez 7 patients (abatacept chez patients déficients en CTLA-4 ou LRBA, inhibiteur de JAK chez patients avec hyperactivation de STAT-1 et STAT-3…). Au cours du suivi 9 patients ont développé des lésions précancéreuses ou malignes : dysplasie gastrique (n=3), adénocarcinome gastrique (n=1), polype adénomateux duodénal ou colique en dysplasie de bas grade et/ou haut grade (n=3) et lymphoprolifération T CD4+ intestinale (n= 2). La survenue des lésions dysplasiques et cancéreuses digestives était significativement plus rapide chez les patients avec anomalie génétique détectée (p<0.05).

Discussion

Conclusion

Une anomalie génétique constitutionnelle est retrouvée chez 45% des patients avec entéropathie immune chronique résistante au régime sans gluten associée à un terrain autoimmun et/ou de déficit en immunoglobulines. La présence d’une anomalie génétique prédit la survenue plus rapide de l’entéropathie et des complications digestives néoplasiques nécessitant un dépistage endoscopique fréquent.

Remerciements