JFHOD

Introduction

L’association trifluridine/tipiracil (FTD/TPI) a démontré son efficacité chez les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique (CCRm) résistants aux traitements standards.(1,2) À la suite de premiers résultats prometteurs,(3) la combinaison FTD/TPI plus bévacizumab est évaluée en 1ère et 3ème lignes dans les études de phase 3 SOLSTICE et SUNLIGHT, respectivement.

La toxicité hématologique est le principal effet indésirable du FTD/TPI avec un taux de neutropénie de grade ≥3 d’environ 40% dont 4% de neutropénie fébrile.(1,2,3) La survenue d'une neutropénie de grade ≥3 au cours du 1er cycle pourrait être associée à l'efficacité thérapeutique.(4) Des méta-analyses ont montré que l'utilisation des G-CSF (Granulocyte-Colony Stimulating Factor), était associée à une meilleure survie globale en permettant de maintenir la dose-intensité de différents cytotoxiques.(5)

L’étude LONGBOARD est une cohorte prospective multicentrique non randomisée dont le but est i) d’évaluer dans une phase 2 l'efficacité de la prophylaxie secondaire par G-CSF en cas de neutropénie de grade ≥3 afin de maintenir la dose intensité du FTD/TPI, et ii) d’identifier les facteurs cliniques et biologiques prédictifs de la neutropénie de grade ≥3.

Patients et Methodes

Les patients inclus sont traités dans le cadre de l’autorisation de mise sur le marché du FTD/TPI. Les critères d’inclusion et d’exclusion sont identiques à ceux des études RECOURSE et PRECONNECT : CCRm prétraité par fluoropyrimidine, oxaliplatine, irinotécan, bévacizumab et panitumumab ou cétuximab en cas de tumeur RAS non mutée, indice de performance OMS 0-1, bilan biologique correct.(1,2)

Le FTD/TPI est administré par voie orale à la dose de 35 mg/m² matin et soir, 5 jours sur 7 avec des cycles de 28 jours., sans prophylaxie primaire par G-CSF.

Tous les patients sont inclus dans la cohorte prospective. En cas de neutropénie de grade ≥3, les patients sont inclus dans une étude de phase 2 évaluant le maintien de la dose du FTD/TPI associé à une prophylaxie secondaire par G-CSF (5 jours – du 14 au 18ème jour).

Le critère de jugement principal de l’étude LONGBOARD est le taux de patients exempts de réduction de dose du FTD/TPI ou de reports de cycles >7 jours de traitement à 6 mois ou en progression ou décès ou arrêt du traitement pour une autre cause que la neutropénie.

Les critères de jugement secondaires sont la survie sans progression, la survie globale, l’évolution de l’indice de performance OMS et la tolérance. Des études ancillaires évaluant l’ADN tumoral circulant et les polymorphismes de deux gènes ATM et XRCC3 sont prévues afin d’évaluer leurs impacts sur l’efficacité et la tolérance du FTD/TPI.

Un schéma en une étape Fleming a été utilisé. L'hypothèse nulle H0 selon laquelle le taux réel de patients sans réduction de dose à 6 mois est de 50% est testée par rapport à une hypothèse alternative unilatérale H1 de 70%, avec un taux d’erreur de type I de 0,0025 et une puissance de 0,85. Ainsi 53 patients évaluables à 6 mois après l’introduction du G-CSF doivent être inclus. En considérant un taux de 40% de patients non informatifs (progression, perdus de vue) et un taux de neutropénie de grade ≥3 de 38%, au moins 234 patients doivent être inclus dans la cohorte prospective.

Résultats

A la date du 17 Octobre 2021, 104 patients CCRm ont été inclus dans la cohorte et 31 dans la phase 2.

Discussion

Conclusion

Les résultats de cette étude devraient permettre de générer de premières données prospectives sur l’utilisation des G-CSF en prophylaxie secondaire avec le FTD/TPI et évaluer son impact sur la tolérance et l’efficacité du FTD/TPI pouvant aboutir à optimisation de la prise de ces patients en pratique clinique courante.

Remerciements

GERCOR, SERVIER