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P155 - Marqueurs cliniques, biologiques et histologiques associés à la réponse à l’évérolimus dans les tumeurs neuroendocrines

Benslama Noura, Bollard Julien, Roche Colette, Vercherat Cécile, Couderc Christophe, Hervieu Valérie, Pierrot Audrey, Lombard-Bohas Catherine, Scoazec Jean-Yves, Walter Thomas

Introduction

Les tumeurs neuroendocrines (TNE) sont des tumeurs rares, mais leur incidence augmente. La majorité de ces tumeurs sont diagnostiquées à un stade métastatique et non résécable. Plusieurs traitements systémiques sont alors disponibles (chimiothérapie cytotoxique, évérolimus, sunitinib) mais ils n'ont pas été comparés entre eux, et aucun facteur prédictif de réponse à ces traitements n'est disponible.
Notre objectif était d'identifier les caractéristiques cliniques et biologiques des patients, et surtout les marqueurs histologiques des tumeurs, qui pourraient orienter le clinicien dans ses choix en prédisant la réponse à l'évérolimus.

Patients et Méthodes

Nous avons analysé les données de 53 patients atteints de tumeurs neuroendocrines traitées par évérolimus. Du matériel tissulaire tumoral était disponible dans 44 cas ; l'expression de p-p70S6K, une protéine effectrice de la voie mTOR, et de marqueurs de l'angiogénèse (CD34 et endogline), potentiellement activée par mTOR, a été étudiée par immunohistochimie. La réponse au traitement était évaluée selon les critères RECIST. Les variables clinico-biologiques et histologiques pronostiques de la survie sans progression (SSP) étaient identifiées en utilisant la méthode de Kaplan-Meier. Elles ont été également étudiées par le test de chi2 en comparant le groupe des « bons répondeurs » (SSP≥12 mois) aux « mauvais répondeurs » (SSP<6 mois).

Résultats

Les tumeurs étaient d'origine pancréatique dans 75% des cas, de grade 2 dans 55%, toujours métastatiques et progressives. L'évérolimus était donné dans le cadre d'un essai clinique dans 68% des cas. La réponse objective et la stabilité tumorale étaient obtenues dans respectivement 9% et 68% des cas. La SSP et la survie globale médianes par rapport à l'initiation de l'évérolimus étaient respectivement de 8,1 et 27,5 mois. Une tumeur fonctionnelle, l'absence de métastases osseuses, une chromogranine A inférieure à 5N avant traitement étaient des facteurs significativement associés à une meilleure SSP après analyse univariée et multivariée, contrairement au grade histologique. L'apparition d'une hypercholestérolémie nécessitant un traitement était également associée à une meilleure SSP (HR 0,06, p<0,0001). L'apparition d'une lymphopénie de grade 3 était plus fréquente chez les « bons répondeurs » (p = 0,03). L'expression tumorale intense de p-p70S6 kinase était associée à une moins bonne SSP sous évérolimus (HR 2,51, p = 0,02), celle de l'endogline était plus fréquente chez les « mauvais répondeurs » (p = 0,05) et en cas de localisations métastatiques multiples (p = 0,03).

Conclusion

Les marqueurs clinico-biologiques et histologiques classiques (grade tumoral, site tumoral primitif, traitements antérieurs) ne permettent pas de sélectionner un patient pour un traitement par évérolimus. La survenue d'une hypercholestérolémie ou d'une lymphopénie sont pour la première fois rapportées comme marqueurs associés à un meilleur pronostic sous évérolimus. Des études prospectives sont nécessaires pour valider ces résultats et évaluer l'intérêt de marqueurs tissulaires témoins de l'activation de la voie mTOR, comme p-p70S6K et endogline.