CO.098 - Métaplasies acino-canalaires induites par le gène homéotique CDX2 dans le pancréas
Introduction
Le gène homéotique CDX2 est un régulateur essentiel de l’homéostasie et un suppresseur de tumeur spécifiquement intestinal. Cependant, il peut s’exprimer de manière ectopique dans certains organes d’origine endodermique, comme l’estomac ou l’œsophage, où il est associé au développement de métaplasies intestinales considérées comme précancéreuses, voire d’adénocarcinomes. Une expression anormale de CDX2 a également été rapportée dans des lésions pancréatiques.
L’objectif de ce travail consiste à déterminer le rôle de CDX2 dans la cancérogenèse pancréatique.
Matériels et méthodes
(i) L’expression de CDX2 a été analysée par immunohistochimie dans une collection de tumeurs intra-canalaires papillaires et mucineuses du pancréas (TIPMP) et dans une cohorte de patients ayant eu une chirurgie à visée curative pour un adénocarcinome (ADK) du pancréas suivie d’un traitement adjuvant par Gemcitabine. (ii) Les conséquences de l’expression ectopique de CDX2 dans le pancréas ont été étudiées chez la souris en développant d’une part un modèle transgénique inductible (souris AhCreERT2 x RsCDX2) et d’autre part un modèle d’expression du variant d’épissage miniCDX2 comprenant le domaine de liaison à l’ADN mais dépourvu du domaine de transactivation (souris VilCre x jojo-miniCDX2).
Résultats
(i) Chez les patients, il existe une bonne corrélation entre la différenciation de type intestinal des TIPMP et l’expression anormale de CDX2. (ii) Dans les ADK, l’expression anormale de CDX2 est associée à une tendance non significative vers une amélioration de la Survie Sans Récidive et de la Survie Globale. Chez les « longs-survivants », l’expression de CDX2 est significativement associée à une meilleure Survie Sans Récidive et Survie Globale. (iii) Chez la souris, l’expression ectopique de CDX2 dans le pancréas entraîne l’apparition de métaplasies acino-canalaires exprimant des marqueurs de cellule souche et de cellule différenciée de type intestinal (Oflm4, Muc2, Phosphatase Alcaline), évocatrices de TIPMP de type intestinal débutantes. (iv) En revanche, l’expression ectopique du variant d’épissage miniCDX2 dépourvu d’activité transcriptionnelle est également à l’origine du développement de métaplasies acino-canalaires, mais celles-ci n’expriment pas de marqueurs de différenciation intestinale. (v) Aucune évolution maligne spontanée de ces lésions acino-canalaires n’a été observée chez la souris.
Discussion
Conclusion
L’expression anormale de CDX2 dans le pancréas induit le développement de métaplasies de type intestinal. Cependant, cette expression anormale n’est pas péjorative en termes de Survie Sans Récidive et de Survie Globale chez l’homme. Ce travail met en évidence le découplage entre l’activité métaplasique de CDX2 liée au domaine de liaison à l’ADN et l’activité de différenciation intestinale liée au domaine de transactivation.
Remerciements