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Thématique :
- Pancréas/Voies biliaires
Originalité :
Intermédiaire
Solidité :
Intermédiaire
Doit faire évoluer notre pratique :
Pas encore
 
 
Nom du veilleur :
Docteur Louis DE MESTIER
Coup de coeur :
 
 
Journal of clinical oncology (JCO)
  2019/05  
 
  2019 May;37(13):1062-1069.  
  doi: 10.1200/JCO.18.01295.  
 
  Phase IB/II Randomized Study of FOLFIRINOX Plus Pegylated Recombinant Human Hyaluronidase Versus FOLFIRINOX Alone in Patients With Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma: SWOG S1313  
 
  Ramanathan RK, McDonough SL, Philip PA, Hingorani SR, Lacy J, Kortmansky JS, Thumar J, Chiorean EG, Shields AF, Behl D, Mehan PT, Gaur R, Seery T, Guthrie KA, Hochster HS  
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30817250  
 
 

Abstract

PURPOSE:

Pegylated recombinant human hyaluronidase (PEGPH20) degrades hyaluronan (HA) and, in combination with chemotherapy, prolongs survival in preclinical models. The activity of PEGPH20 with modified fluorouracil, leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin (mFOLFIRINOX) was evaluated in patients with metastatic pancreatic cancer (mPC).

MATERIALS AND METHODS:

Patients had untreated mPC, a performance status of 0 to 1, and adequate organ function. Tumor HA status was not required for eligibility. After a phase Ib dose-finding study of mFOLFIRINOX plus PEGPH20, the phase II open-label study randomly assigned patients (1:1) to the combination arm or to mFOLFIRINOX alone (n = 138). The primary end point was overall survival (OS).

RESULTS:

PEGPH20 dosages of 3 µg/kg every 2 weeks were more tolerable than twice-weekly dosages used in the phase I study, so 3 µg/kg every 2 weeks was the phase II dosage. An amendment instituted enoxaparin prophylaxis in the PEGPH20 combination arm as a result of increased thromboembolic (TE) events. The planned interim futility analysis when 35 deaths (of 103 analyzable patients) occurred resulted in an OS hazard ratio (HR) of 2.07 that favored the control arm, and the study was closed to accrual. The treatment-related grade 3 to 4 toxicity was significantly increased in the PEGPH20 combination arm relative to control (odds ratio, 2.7; 95% CI, 1.1 to 7.1). The median OS in the mFOLFIRINOX arm was 14.4 months (95% CI, 10.1 to 15.7 months) versus 7.7 months (95% CI, 4.6 to 9.3 months) in the PEGPH20 combination arm.

CONCLUSION:

Addition of PEGPH20 to mFOLFIRINOX seems to be detrimental in patients unselected for tumor HA status. This combination caused increased toxicity (mostly GI and TE events) and resulted in decreased treatment duration compared with mFOLFIRINOX alone. The median OS in the mFOLFIRINOX control arm (14.4 months) is, to our knowledge, the longest yet reported and can be considered for patients with good PS.

 
 
Question posée
 
Etudier la tolérance et comparer l’activité clinique de la combinaison PEGPH20-FOLFIFIRNOX versus FOLFIRINOX en première ligne dans le cancer pancréatique métastatique.
 
Question posée
 
Une dose de PEGPH20 de 3 µg/kg tous les 14 jours était retenue dans l’étude de phase I. L’étude de phase II a inclus 111 patients, non sélectionnés sur l’expression tumorale de l’acide hyaluronique, pour recevoir FOLFIRINOX modifié (sans bolus, irinotécan 180 mg/m², GCSF) seul ou en association avec PEGPH20. En comparaison au groupe FOLFIRINOX seul, les patients du groupe combinaison présentaient une augmentation de la toxicité (grade 3-4, 67% vs. 11%) et une diminution significative de la survie globale (médiane 7,7 mois, vs. 14,4 mois, HR 2,02, p<0,01) et de la survie sans progression (4,3 vs. 6,2 mois, HR 1,74, p<0,01). Cette étude a été interrompue pour futilité après l’analyse intermédiaire. Aucune étude de sous-groupe selon l’expression tumorale de PEGPH20 n’était rapportée.
 
Commentaires

L’association FOLFIRINOX-PEGPH20 semble délétère en termes de survie et de toxicité chez des patients non sélectionnés.

Une expression tumorale forte de l’acide hyaluronique semble constituer un biomarqueur prédictif d’efficacité du PEGPH20. En effet une concentration élevée d’acide hyaluronique dans le microenvironnement tumoral contribue à la cancérogénèse et la chimiorésistance des cancers pancréatiques. Le PEGPH20 dégrade d’acide hyaluronique et pourrait ainsi permettre d’augmenter la concentration intratumorale de chimiothérapie.

Dans l’étude de phase II HALO-202 comparant l’association PEGPH20-gemzar-nabpaclitaxel versus gemzar-nabpaclitaxel, la différence de survie sans progression se limitait au sous-groupe des patients ayant une forte expression tumorale d’acide hyaluronique (9,2 mois vs. 5,2 mois, p=0,048).

Néanmoins il semble peu probable que la survie globale sous FOLFIRINOX-PEGPH20 soit supérieure à 14,4 mois dans le sous-groupe des patients ayant une expression forte d’acide hyaluronique…

 
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