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CO.028 - Réduction de la toxicité de l’oxaliplatine par association à un analogue de superoxyde dismutase : le projet MAGOX

C. Prieux-Klotz, H. Bertrand, T. Tchenio, C. Chene, M. Thomas, C. Policar, F. Batteux, C. Nicco, R. Coriat

Introduction

Les formes réactives de l’oxygène (ROS) sont produites par toutes les cellules aérobies. L’enzyme mitochondriale Manganese superoxyde dismutase (Mn-SOD) convertit l’anion superoxyde (O2.-) en peroxyde d’hydrogène (H2O2). Les mimétiques des SOD, augmentent le taux d’H2O2 et l’effet anti tumoral de la chimiothérapie. L’oxaliplatine est une drogue majeure en oncologie digestive mais dont la toxicité neurologique est dose limitante du fait d’un eneuropathie périphérique survenant dans plus de 90% des cas. Du fait de la sensibilité différente au stress oxydatif des cellules tumorales, les mimétiques de la SOD, au-delà de leur activité anti tumorale, ont montré un effet protecteur sur la neuropathie induite par l’oxaliplatine. Une nouvelle molécule a été créée par l’équipe de l’ENS de chimie: le MAGOX, résultat d’une liaison covalente entre l’oxaliplatine et un mimétique de Mn-SOD. L’objectif est d’évaluer son effet neuroprotecteur et antitumoral. 

Matériels et méthodes

In vitro, 3 composés MAGOX et une association dissociée ligand + oxaliplatine (qui sont les deux composés libérés lors de l’entrée dans la cellule du composé MAGOX) ont été évalués versus oxaliplatine ou contrôle dans les lignées cellulaires CT26, HCT116 (cellules de cancer du colon murines et humaines), KC (cellules de cancer du pancréas murin) et NIH3T3 (fibroblastes embryonnaires murins), par mesure de la viabilité cellulaire et production des ROS. In vivo, l’effet antitumoral du MAGOX a été étudié sur des souris BALB/c à qui une tumeur (lignée CT26) fut greffée en sous cutanée, traitées par injections intra péritonéales par : le composé MAG20X (comportant 2 molécules mimétiques de MnSOD pour 1 molécule d’oxaliplatine) à 10mg/kg par semaine, le ligand +oxaliplatine à 10mg/kg/semaine, l’oxaliplatine à 10mg/kg/ semaine ou un véhicule. Le traitement a été conduit pendant 4 semaines suivi d’un sacrifice.  La neuropathie a été évaluée par test comportemental de Von-Frey tous les 4 jours. La tolérance clinique a été mesurée par un score composé de 4 paramètres (asthénie, diarrhée, alopécie, perte de poids) tous les 4 jours. La taille de la tumeur était recueillie de manière hebdomadaire. L’analyse statistique a été réalisée selon le test Anova puis Dunnett et le test t de student. 

Résultats

In vitro, l’ensemble des composés MAGOX induisaient une mort cellulaire significativement plus importante (p<0,01) que l’oxaliplatine et que le placebo, ainsi qu’une augmentation significative de production d’H2O2 (p<0,001). Les composés les plus efficaces étaient le MAG2OX et le ligand + oxaliplatine, donc choisis pour les expérimentations in vivo. 

In vivo, une amélioration significative du score clinique de tolérance du traitement était observée dans les groupes oxaliplatine + ligand et MAG2OX par rapport au groupe oxaliplatine seule aux mêmes doses, ainsi qu’un effet protecteur significatif sur la neuropathie chimio induite, sans entraver l’effet anti tumoral du traitement. 

Discussion

Conclusion

L’association MAGOX et ligand + oxaliplatine a montré une efficacité anti tumorale supérieure in vitro par rapport à l’oxaliplatine, aux mêmes doses. In vivo chez la souris, ces molécules ont permis une amélioration significative de la neuropathie chimio induite et de la tolérance clinique de l’oxaliplatine sans en entraver l’effet anti tumoral. Ces données doivent être confirmées chez l’homme dans un essai de phase I, et pourraient permettre d’optimiser l’utilisation de l’oxaliplatine en pratique clinique, ce qui aurait une indicence majeure en oncologie digestive.

Remerciements