JFHOD

P.375 - Réponse à la chimiothérapie des cancers de l’estomac et impact sur la survie : découverte d’une boucle d’auto-contrôle HDAC4/miR-140/p53 / p73

B. Romain, A. Gries, A. Venkatasamy, E. Guérin, C. Orvain, G. Mellitzer, C. Gaiddon

Introduction

Les cancers de l’estomac (GC) ont un mauvais pronostic en raison d’une faible efficacité des chimiothérapies habituelles comme le cisplatine. 

Matériels et méthodes

Nous avons étudié l’expression de l’histone désacétylase 4 (HDAC4) dans des biopsies de patients atteints de GC, et dans des lignées cellulaires de cancer de l’estomac. Nous avons corrélé les variations d’expression de HDAC4 avec la survie des patients, leur réponse à la chimiothérapie avec du cisplatine, et les  mécanismes moléculaires de régulation et d’activité de HDAC4. Nous avons évalué l’efficacité d’une combinaison d’un inhibiteur de HDAC le vorinostat avec du cisplatine sur la croissance tumorale de tumeurs de l’estomac xénogreffées chez la souris nude. 

Résultats

La dérégulation de HDAC4 a un impact sur la sensibilité des cellules GC au cisplatine et sur la survie des patients. Le cisplatine inhibe l’expression de HDAC4 via le miR-140, qui lui-même est réprimé par les protéines de la famille p53 (p53, TAp73). Cette boucle d’autorégulation HDAC4/miR-140/p53 / p73 dépend du  statut mutationnel de p53 et de l’expression de miR-140. L’expression de HDAC4 est élevée dans certains sous-groupes moléculaires de patients et semble être corrélé au pronostic. La surexpression de HDAC4 semble protéger les cellules GC de l’action du cisplatine, alors que l’inhibition de HDAC4 semble favoriser l’apoptose induite par le cisplatine et inhiber la croissance tumorale. Le rôle anti-apoptotique de HDAC4  est associé à une inhibition de plusieurs mécanismes moléculaires, y compris l'apoptose en régulant l’expression des protéines p53 et de son homologue TAp73, ainsi que l'expression du gène cible de p53 : PMAIP1 (NOXA). La combinaison de vorinostat au cisplatine permet une inhibition importante de la croissance tumorale chez la souris. 

Discussion

Conclusion

Ces résultats montrent l’existence d’une boucle d’autocontrôle impliquant p53 / TAp73, miR-140 et HDAC4. Cette boucle semble contrôler la réponse des cellules cancéreuses gastriques au cisplatine et avoir un impact sur la survie des patients. Une combinaison de traitement de cisplatine et vorinostat semble avoir un impact significatif sur la croissance tumorale. 

Remerciements