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Introduction

Le cancer gastrique (CG) est un problème de santé publique. Il représente la troisième cause de mortalité liée au cancer dans le monde. La stratégie thérapeutique actuelle est la chirurgie associée à la chimiothérapie à base des dérivés de platine (oxaliplatine, cisplatine) cependant, le développement de nombreux mécanismes de résistance entraîne une efficacité réduite de cette dernière. Ainsi, le développement de nouvelles thérapies est nécessaire. Dans le cadre du CG, une première immunothérapie ciblant un point de contrôle immunitaire a été approuvée en septembre 2017 par la FDA (le pembrolizumab, un anticorps anti-PD-1) néanmoins moins de 18% des patients sont répondeurs. Une solution pourrait consister à augmenter l’immunogénicité des cellules tumorales par l’induction d’une mort cellulaire immunogène (MCI). Dans ce contexte, les inhibiteurs des histones désacétylases (HDACi) présentent un intérêt puisqu’ils augmentent, dans certains types de cancers, l’expression du ligand de points de contrôle PD-L1 et entraînent l’exposition à la membrane de la calréticuline, premier signal impliqué dans la MCI.

Nous souhaitons déterminer si les HDAC et leurs inhibiteurs peuvent améliorer l’efficacité des traitements actuels (chimiothérapie, immunothérapie) en régulant les points de contrôle immunitaire et en induisant la MCI dans le CG.

Matériels et méthodes

Deux lignées cellulaires issues de cancer gastrique, les cellules AGS présentant une forme sauvage de P53 et les cellules NUGC-3 présentant in P53 mutant, sont traitées avec l’oxaliplatine et le SAHA (vorinostat), un HDACi, administrés seul ou en combinaison. D’une part, différents points de contrôle immunitaire sont analysés par RT-qPCR et western blot, d’autre part, l’induction de DAMP, première étape de la MCI, est étudiée dans un premier temps par immunofluorescence.

Résultats

De manière générale, l’oxaliplatine et le SAHA, administrés seuls ou en combinaison, augmentent l’expression de trois ligands de points de contrôle immunitaire dont PD-L1. De plus, le traitement combiné oxaliplatine/SAHA induit davantage l’expression de PD-L1 que lors des traitements individuels. Par ailleurs, il semble que P53 soit impliqué dans l’expression des ligands des points de contrôle étudiés.

Concernant l’étude des DAMP, l’oxaliplatine et le SAHA semblent induire l’exposition à la membrane de la calréticuline et d’HSP90 et ce de manière plus importante lors du traitement combiné.

Discussion

Conclusion

Ces résultats suggèrent que l’oxaliplatine et le SAHA modulent différemment l’expression de plusieurs ligands de points de contrôle immunitaire ainsi que l’émission de certains DAMP.

Remerciements