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CO.81 - Rôle pronostique de la détection tissulaire et cellulaire lymphocytaire CD3-CD8 dans les cancers du côlon : étude à partir de PETACC8

C. Reichling, J. Taïeb, V. Derangère, K. Le Malicot, J.F. Emile, J.M. Gornet, H. Becheur, F. Fein, O. Cojocarasu, M.C. Kaminsky, J.P. Lagasse, D. Luet, S. Nguyen, P.L. Etienne, M. Gasmi, A. Vanoli, H. Perrier, Q. Klopfenstein, C. Lepage, F. Ghiringhelli

Introduction

La prise en charge du cancer du côlon, enjeu majeur de santé publique, est actuellement définie par la classification TNM. Malgré tout, la survie sans récidive est très hétérogène, allant de 44% à 83% à 5 ans chez les patients atteints de cancer du côlon de stade III. C’est pourquoi, l’environnement tumoral semble prendre une place aussi importante. L’équipe de J. Gallon a démontré que l’étude de l’infiltrat tumoral et du front d’invasion tumoral en cellules T CD3 et CD8 permet de définir le pronostic des malades de manière plus fine que le stade TNM.

Objectif : Permettre une analyse automatisée et rapide des différents tissus composant une lame d’anatomopathologie et une analyse de l’infiltration immunitaire CD3 et CD8 et ainsi mettre en évidence leur rôle pronostic dans le cancer du côlon.

Matériels et méthodes

1220 patients issus de l’étude de phase III PETACC 8 ont été inclus. Cet essai a étudié chez les patients atteints de cancer colique de stade III réséqué (R0), l’utilisation d’une chimiothérapie adjuvante par FOLFOX-4 avec ou sans ajout de cetuximab. Grâce au logiciel « open source » QuPath, une base de données tissulaire a été créée afin d’alimenter l’intelligence artificielle. Celle-ci applique ensuite la base de données à l’ensemble des lames de la cohorte. Une seconde étape permet une détection cellulaire. Pour chaque lame, nous connaissons donc les aires des différents tissus qui la composent (stroma, tissu sain, tumeur, tissu immunitaire) et le nombre de cellules négatives et positives (CD3 ou CD8) total par lames et par catégories tissulaires.

Résultats

Plus de 87% des lames ont pu être analysées de façon totalement automatisée par l’intelligence artificielle. Entre notre modèle d’intelligence artificielle et les médecins pathologistes, la concordance de la reconnaissance des différents tissus est de 85%. La survie sans récidive (définie comme le temps entre la randomisation et les événements: récidive locale ou métastatique ou le second cancer colorectal ou le décès. Le 1er événement est considéré) est significativement augmentée chez les patients présentant une aire immunitaire forte, notamment dans le front d’invasion (survie de 74.8 % versus 66.9 %, p=0,0089). La présence d’un stroma dense au front d’invasion est associée à une survie sans récidive moindre (survie de 76.4% versus 68.9%, p=0.0162). Une forte infiltration intra-tumorale CD3 est de pronostic favorable, avec une survie sans récidive à 5 ans de 76.7 % versus 64.9 % (p<0,0001). Les tumeurs MSI ont un infiltrat CD3 intra-tumoral plus important et une densité stromale moindre au front d’invasion par rapport aux tumeurs MSS. L’infiltration intra-tumorale par les CD8 permet de différencier un groupe très infiltré, ayant une meilleure survie sans récidive (survie de 76.2% versus 66.1%, p=0.0013). Le score immunitaire combiné, comprenant les variables CD3 intra-tumoraux, CD3 au front d’invasion et CD8 intra-tumoraux, permet de différencier significativement 3 groupes de patients. Le sous-groupe ayant au moins 2 des 3 variables très exprimées a une survie sans récidive meilleure que les 2 autres (77.2%, 70.5% et 61.8%, p<0.0001).

Discussion

Conclusion

Nos données confirment celles de l’Immunoscore avec une autre technologie, confirmant ainsi le rôle pronostique de l’infiltration CD3 et CD8 sur la survie sans récidive chez les patients atteints de cancer du côlon. Comme cela était attendu, les patients MSI présentent une infiltration lymphocytaire plus importante que les patients MSS.

Une nouvelle donnée intéressante est qu’une forte présence en stroma qui est associé à un moins bon pronostic et une moindre infiltration immunitaire laissant suggérer qu’un stroma dense, probablement riche en fibroblastes associés au cancer (ou CAF), est un frein à l’infiltration immunitaire. Confirmer la présence de ces CAF et en faire une cible thérapeutique est une des pistes qu’apporte notre travail grâce à la détection tissulaire.

Une des autres perspectives est de réussir à discriminer un groupe de patients à faible risque de récidive pour qui le traitement adjuvant n’apporterait que peu de bénéfice, et pour qui l’utilisation de fluoropyrimidine seule pourrait suffire.

Remerciements