JFHOD

Introduction

L’adénocarcinome canalaire du pancréas (ACP) est un problème de santé publique. De nombreuses études ont mis en lumière la grande hétérogénéité moléculaire de l’ACP, démontrant la nécessité d’identifier de nouvelles approches thérapeutiques ciblées. Les tumeurs intra-canalaires papillaires et mucineuses du pancréas (TIPMP) sont les principales lésions kystiques précurseurs de l’ACP et divisées en trois sous-types histologiques, i.e gastrique, intestinal et pancréato-biliaire (PB). Les TIPMP avec un carcinome associé (IPMC) représentent 10% des ACP réséqués, et sont de sous-type tubulaire ou colloïde. Comparées à l’ACP conventionnel (ACPc), plusieurs travaux ont rapporté des caractéristiques cliniques, histologiques et un pronostic favorable associés à ces lésions, et aux TIPMP intestinales et IPMC colloïdes notamment. Les caractéristiques moléculaires de ce sous-groupe d’ACP sont aujourd’hui mal définies. Dans cette étude, nos objectifs étaient de préciser les caractéristiques clinico-pathologiques des différents sous-types d’IPMC, et de proposer la première analyse transcriptomique dédiée à ce type de tumeur. 

Patients et Methodes

Nous avons constitué une cohorte multicentrique internationale d’IPMC réséquées entre 2004 et 2019. Les données cliniques ont été recueillies de manière rétrospective et la classification histologique des cas a été établie de manière centralisée. Les ARN ont été extraits à partir d’échantillons tumoraux fixés au formol, inclus en paraffine et analysés par RNAseq. 

Résultats

227 patients (homme 55%, âge médian 69,7 ans) ont été inclus pour analyse clinico-pathologique. Les IPMC étaient développées à partir de TIPMP gastriques, PB et intestinales dans 30%, 39% et 31% des cas, respectivement. 52 IPMC (23%) étaient de type colloïde, dont 94% étaient développées à partir de TIPMP intestinales. Comparées aux IPMC tubulaires, les IPMC colloïdes présentaient des taux significativement moins élevés d’atteinte ganglionnaire (p=0.0009), d’invasion lymphatique (p=0.0004), d’invasion vasculaire (p<0.0001) et d’engainements péri nerveux (p<0.0001). Les IPMC colloïdes ne présentaient aucun de ces critères défavorables dans 46% des cas contre 12% des IPMC tubulaires (p<0.0001). Les IPMC tubulaires développées à partir de TIPMP intestinales (n=21) étaient associées à un profil histologique comparable aux IPMC colloïdes, sans aucun critère défavorable dans 48% des cas.

Au niveau transcriptomique, 200 patients ont été analysés. L’expression de MUC2 était significativement plus élevée dans les IPMC développées à partir de TIPMP intestinales, que la composante invasive soit de type colloïde ou tubulaire. Aucune différence n’était observée concernant l’expression de GATA6 entre sous-types, et les IPMC tubulaires présentaient une expression significativement plus élevée de la quasi-totalité des signatures précédemment décrites dans l’ACPc, basales ou classiques. Les IPMC tubulaires étaient associées à la surexpression de multiples signatures liées à l’activation du système immunitaire ainsi qu’à un infiltrat plus important par des cellules immunes T, B et myéloïdes. 

Discussion

Conclusion

Notre étude confirme le profil histologique spécifique des différents sous-types d’IPMC, et souligne les caractéristiques favorables associées aux IPMC colloïdes et/ou développées à partir de TIPMP intestinales. Nos résultats suggèrent par ailleurs que le sous-type de TIPMP, plus que d’IPMC, pourrait permettre d’identifier des lésions biologiquement distinctes. Au niveau transcriptomique, notre analyse préliminaire suggère que les signatures moléculaires précédemment décrites ne sont pas adaptées à la classification des IPMC, de type colloïde notamment. Enfin, nos résultats mettent en évidence un infiltrat immun significativement plus élevé dans les IPMC tubulaires, qui pourrait orienter vers de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblées pour ces patients. Nous poursuivons l’analyse approfondie des données transcriptomiques et des données complémentaires seront présentées durant les JFHOD. 

Remerciements

Travail réalisé avec le soutien de la bourse MAHGE de la SNFGE