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CO90 - Traitement de la neurotoxicité induite par l’oxaliplatine par un modulateur du stress oxydant : le mangafodipir

Coriat Romain, Alexandre Jérôme, Nicco Carole, Benoit Evelyne, Weill Bernard, Dhooge Marion, Chereau Christiane, Brezault Catherine, Goldwasser François, Chaussade Stanislas, Batteux Frédéric

Introduction

L'oxaliplatine est une des principales molécules utilisées en oncologie digestive notamment dans le cancer du colorectal. La neuropathie périphérique induite par l'oxaliplatine conduit fréquemment à l'arrêt du traitement. La production de formes réactives de l'oxygène est toxique sur les cellules saines et pourrait expliquer la neuropathie induite par l'oxaliplatine. Nous avons étudié les effets thérapeutiques du mangafodipir, une molécule dotée de propriétés anti-oxydantes, sur la neuropathie induite par l'oxaliplatine dans un modèle murin et confirmé les résultats chez l'homme.

Patients et Méthodes


Chez la souris, la neuropathie a été induite par l'oxaliplatine en association ou non avec le mangafodipir. La mobilité et la sensibilité des souris ont été évaluées en utilisant des dispositifs spécifiques (test de motricité par Rotarod, test d'hypoesthésie au froid, test de nociception par Von Frey, test d'hyperalgésie au froid par "Cold Plate" ).Lors d'une étude de phase II, vingt-deux patients atteints de cancer et présentant une neuropathie de stade 2 induite par l'oxaliplatine ont été inclus et ont reçu du mangafodipir intraveineux tout en poursuivant leur chimiothérapie à base d'oxaliplatine. Le critère principal d'efficacité était le pourcentage de patients ayant une neuropathie de stade ≤ 2. Un interrogatoire sur l'intensité de la neuropathie était rempli par les patients à chaque cure. Le niveau de stress oxydatif dans le sang des patients a été évalué par le dosage des produits des protéiques oxydés (AOPP) et de la super oxyde dismutase (SOD).

Résultats


Après 8 semaines, les souris traitées par oxaliplatine seul présentaient une neuropathie entraînant des altérations significatives de l'ensemble des tests. En revanche, les souris traitées par oxaliplatine + mangafodipir présentaient des résultats équivalents aux souris injectées avec du PBS (contrôle) sur tous les principaux tests : temps de marche au Rotarod (961 ± 137 sec vs 1 073 ± 106 sec ; P = NS), nociception au Von Frey (1,36 ± 0,25 g, vs 1,1 ± 0,2g ; P = NS) et hyperalgésie au froid (12 ± 1,0 et 11 ± 1,1 ; P = NS). Chez l'homme, dans 77% des cas, la neuropathie a été améliorée ou stabilisée après 4 cycles d'oxaliplatine associé au mangafodipir. Après huit cycles, la neuropathie était de stade 2 ou moins chez six des sept patients. La neuropathie s'est aggravée chez six patients non-répondeurs. Neuf patients ont été exclus en raison d'une progression de la maladie qui empêchait la poursuite de l'oxaliplatine. Aucune modification significative des paramètres hématologiques et biochimiques a été observée après l'introduction du mangafodipir, à l'exception d'une augmentation significative du nombre de cellules neutrophiles (P = 0,010), une diminution des taux d'hémoglobine (P <0,001) et une augmentation du niveau de la phosphatase alcaline (P < 0,001). L'ajout de mangafodipir permet un allongement médian de la survie sous oxaliplatine de 2,75 mois. Les patients inclus dans l'étude avaient reçu une moyenne de 880 ± 239 mg/m² d'oxaliplatine avant l'inclusion. Pendant l'étude, le dosage de l'oxaliplatine a pu être maintenu à 85 mg/m². Ainsi, les patients traités par mangafodipir ont pu être exposés à une dose supplémentaire moyenne de 458 ± 207 mg/m² d'oxaliplatine. L'évaluation du niveau de stress oxydatif par AOPP était plus faible chez les répondeurs que chez les non répondeurs (p = 0,027). Le niveau de SOD était plus élevé chez les répondeurs que chez les non répondeurs, suggérant une augmentation du stress oxydatif chez les non répondeurs (p = 0,020).

Conclusion


Le mangafodipir prévient l'apparition d'un dysfonctionnement moteur, d'une neuropathie sensitive, et de lésions démyélinisantes induites par l'oxaliplatine. Les propriétés anti-oxydantes du mangafodipir permettent de prévenir ou de traiter la neuropathie périphérique induite par l'oxaliplatine.

Remerciements, financements, autres

Financement Université Paris Descartes, Ministère de la Recherche.

Références