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C.063 - Traitement d’entretien par cétuximab chez les patients atteints d’un cancer colorectal métastatique RAS sauvage : résultats finaux de l’étude de phase 2 randomisée TIME-PRODIGE28 UNICANCER et analyses en fonction du profil moléculaire tumoral

V. Boige, E. François, M. Ben Abdelghani, J.M. Phelip, V. Lebrun-Ly, L. Mineur, M.P. Galais, A.L. Villing, V. Hautefeuille, L. Miglianico, C. de la Fouchardière, D. Genet, N. Djabali-Levasseur, N. Lachaux, F. Castan, S. Gourgou, H. Blons, O. Bouché

Introduction

Malgré une activité antitumorale en monothérapie, peu d’étude ont évalué l’intérêt d’un traitement d’entretien contenant un anti-EGFR après chimiothérapie (CT) d’induction en cas de cancer colorectal métastatique (CCRm) non résécable RAS sauvage (RASwt). L’objectif de cette étude était d’évaluer l’efficacité d’un traitement d’entretien par cetuximab monothérapie versus pause thérapeutique après chimiothérapie (CT) d’induction par FOLFIRI-cetuximab chez des patients (pts) ayant un CCRm RASwt. La valeur pronostique et prédictive des mutations somatiques analysées en NGS a fait l’objet d’une analyse exploratoire. 

Patients et Methodes

Les pts avec CCRm RASwt non résécable et une maladie contrôlée après 4 mois de FOLFIRI-cetuximab (8 cycles) ont été randomisés dans 2 bras: traitement d’entretien par cetuximab en monothérapie toutes les deux semaines (bras A), ou pause thérapeutique (bras B), jusqu’à progression tumorale/toxicité limitante/décès. La randomisation était stratifiée selon les critères suivants : réponse tumorale après CT d’induction, score de Köhne, taux d’ACE et de plaquettes avant traitement. En cas de progression tumorale durant  l’intervalle sans CT, le FOLFIRI-cetuximab était réintroduit pour une durée de 4 mois, suivi à nouveau d’un intervalle sans CT en cas de contrôle tumoral. Un bloc tumoral a été analysé en NGS de manière centralisée (Colon and Lung Panel v2). L’objectif principal de cette étude de phase 2 randomisée non comparative était le taux de non progression (TNP) à 6 mois à partir de la date de randomisation. Un total de 134 pts randomisés et évaluables (67 par bras) était requis (plan à une étape de Fleming,  α unilatéral=5%, β=20%, H0: 40%; H1: 55%). Les objectifs secondaires étaient le taux de réponse objectif (TRO), le temps jusqu’à échec de la stratégie (TES), la survie sans progression (SSP)/globale (SG), et l’analyse des biomarqueurs tumoraux. 

Résultats

De janvier 2014 à avril 2019, 214 pts ont été inclus en fonction du statut RAS évalué localement, et 139 ont été randomisés (n=67 bras A /72 bras B). Après un suivi médian de 29,6 mois, les résultats en fonction du statut RAS et BRAF V600E (centralisés) sont les suivants :

 

Pts inclus

Pts randomisés

 

Bras A: Cetuximab

Bras B: Observation

 

tous

 

n = 214

BRAF V600Ewt

+ RASwt

n = 184 (86%)

tous

 

n = 67

BRAF V600Ewt  

+ RASwt

n = 60 (90%)

tous

 

n = 72

BRAF V600Ewt + RASwt

n = 66  (92%)

TRO (%) avant randomisation

55

58

75

78

69

68

TNP à 6 mois de la randomisation (%)

[IC95%]

-

-

39

[27; 52]

42

[29; 55]

7

[2; 16]

8

[3; 17]

Médiane de SSP après randomisation (mois) [IC95%]

-

-

5,3

[3,7;7,4]

5,7

[3,7; 7,7]

2,0

[1,8;2,4]

2,0

[1,8;2,7]

Les résultats en termes de TES et de SG seront disponibles en mars 2022.

Les analyses exploratoires en fonction du profil moléculaire NGS montrent un impact délétère de la présence d’au moins une mutation activant la voie des MAP kinases (impliquant RAS, BRAF, MAP2K1, ERBB2, MET, FGFR1 et FGFR3) (présente chez 54/189 pts inclus dont 27/123 pts  randomisés) sur la SSP des patients randomisés (tous bras confondus), y compris après ajustement sur la localisation de la tumeur primitive et statut de performance (HR = 1.65 [1.02-2.65], p = 0.04).  Bien que le test d’interaction ne soit pas significatif (p = 0.69), la SSP était supérieure dans le bras cetuximab en l’absence de mutation (6.5 mois IC95% [3.9 ;10.6] dans le bras cetuximab, et 2.1 mois IC95% [1.9;3.4] dans le bras pause thérapeutique). 

Discussion

Conclusion

Bien que l’étude n’ait pas atteint son objectif principal, les résultats montrent une différence de SSP cliniquement pertinente en faveur du cetuximab en maintenance chez les pts avec CCRm RAS/BRAFwt. Les analyses moléculaires suggèrent que les pts avec une mutation tumorale sur la voie des MAP kinases ne sont ni de bons candidats à la pause thérapeutique, ni à un traitement d’entretien par cetuximab. 

Remerciements