JFHOD

P.486 - Traitement par immunothérapie des cancers digestifs avec instabilité micro-satellitaire (MSI)

O. Msika, C. Spire, L. Collet, L. de Crignis, C. Morin, P. Rochefort, A. Cattey-Javouhey, F. Desseigne, J.Y. Blay, B. Favier, M. Sarabi, C. de la Fouchardière

Introduction

L’instabilité microsatellitaire (MSI) résulte de la déficience des protéines du système de réparation des mésappariements de l'ADN (système MMR pour MisMatch Repair). Ce phénotype déficient (dMMR) entraîne un taux élevé de mutation dans les tumeurs et peut être le témoin d’une transmission héréditaire du cancer (syndrome HNPCC ou Lynch). Il est également souvent associé à une chimiorésistance et sert aujourd’hui de principal facteur prédictif de réponse aux inhibiteurs des checkpoint immunitaires (ICI). Plusieurs essais cliniques de phase II ont montré une efficacité importante de ces traitements chez des patients (pts) souvent lourdement prétraités pour des tumeurs MSI de différentes origines (Le et al, 2017; Overman et al, 2017, 2018). Pourtant pour l’instant, en France, l’accès à ces traitements est difficile, reposant uniquement sur l’inclusion dans de rares essais cliniques ou programmes d’accès à des thérapies ciblées innovantes (AcSé). 

Patients et Methodes

Nous rapportons ici notre expérience dans le traitement par immunothérapie chez 20 pts consécutifs, porteurs de cancers digestifs, pris en charge au Centre Léon Bérard entre Janvier 2017 et Juillet 2018. Notre objectif était d’analyser les résultats en « vraie vie » vs « essais cliniques » et d’identifier les facteurs prédictifs de progression rapide sous ICI. La date du point a été le 05/10/2018.

Résultats

Parmi nos 20 pts traités par ICI, 11 ont été inclus dans un essai clinique (EC) (55%) (Table 1). 14/20 pts avaient une tumeur primitive colique (70%), 3 gastrique, 2 du canal anal et 1 du duodénum. Tous avaient une tumeur MSI sauf les 2 pts porteurs de la tumeur du canal anal. 13/20 pts ont été traités en 1ère ligne métastatique, 3 en 2ème, 3 en 3ème et 1 en 5ème ligne. 9 pts sont toujours en cours de traitement. 11 pts ont stoppé le traitement pour progression et 2 l’ont stoppé à l’issue d’une année de traitement (1 réponse partielle et 1 réponse complète). La durée médiane du traitement par ICI dans la population globale a été de 4 mois [1-15] et de 5 mois pour les pts traités hors essais cliniques (HEC) [0,5-12]. La tolérance des ICI a été bonne avec 2 toxicités thyroïdiennes biologiques (élévation/baisse TSH) et 2 toxicités de grade 1 cutanée (1 rash et 1 réactivation de pemphigoïde bulleuse). Aucun décès toxique n’a été observé. 7 pts ont eu pour meilleure réponse au traitement, une réponse partielle (35%) (2 dans le groupe EC, 5 dans le groupe HEC), 5 une stabilisation (25%), 7 une progression tumorale et 1, une réponse dissociée. La durée de survie médiane depuis l’initiation de l’immunothérapie a été de 6 mois [0.5-20] pour la population globale, 8 mois pour les pts du groupe EC [0.5-20] et 5 mois pour le groupe HEC [2-16]. 4 pts sont décédés du fait d’une progression tumorale, tous très précocement après la mise en route du traitement par ICI (≤3 mois). 8 pts MSI ont été définis comme progresseurs rapides (progression tumorale dans les 2 mois après la mise en route de l’ICI). Quand ils étaient exclus de l’analyse, la survie médiane des pts était de 7 mois après initiation de l’ICI, en notant que 9 des 12 pts concernés étaient toujours en cours de traitement à la date du point. Aucun des paramètres biologiques standard, ratios neutrophiles/lymphocytes, lymphocytes/monocytes ou LDH prétraitement, n’étaient prédictifs de la progression rapide sous ICI.

Discussion

Conclusion

Le bénéfice des ICI est majeur chez les patients porteurs d’une tumeur digestive MSI, souvent réfractaires aux chimiothérapies classiques. Il apparait primordial de pouvoir disposer plus largement de ce type de traitement pour ces patients sélectionnés sur un facteur prédictif très robuste. Il serait également intéressant de pouvoir mieux caractériser les progresseurs rapides sous ICI afin 1/d’éviter, dans l’avenir, de leur proposer un ICI dont on sait qu’il ne leur bénéficiera pas ou qu’il leur sera délétère et 2/ évaluer de nouvelles combinaisons thérapeutiques dans cette population sélectionnée.

Remerciements