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Thématique :
- Pancréas/voies bilaires
Originalité :
Très original
Solidité :
Très solide
Doit faire évoluer notre pratique :
Pas encore
 
 
Nom du veilleur :
Docteur Louis DE MESTIER
Coup de coeur :
 
 
The Lancet Oncology
  2017/04  
 
  2017 Apr;18(4):486-499  
  doi: 10.1016/S1470-2045(17)30084-0.  
 
  Vandetanib plus gemcitabine versus placebo plus gemcitabine in locally advanced or metastatic pancreatic carcinoma (ViP): a prospective, randomised, double-blind, multicentre phase 2 trial.  
 
  Middleton G, Palmer DH, Greenhalf W, Ghaneh P, Jackson R, Cox T, Evans A, Shaw VE, Wadsley J, Valle JW, Propper D, Wasan H, Falk S, Cunningham D, Coxon F, Ross P, Madhusudan S, Wadd N, Corrie P, Hickish T, Costello E, Campbell F, Rawcliffe C, Neoptolemos JP  
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28259610  
 
 

Abstract

BACKGROUND:

Erlotinib is an EGFR tyrosine kinase inhibitor that has shown a significant but only marginally improved median overall survival when combined with gemcitabine in patients with locally advanced and metastatic pancreatic cancer. Vandetanib is a novel tyrosine kinase inhibitor of VEGFR2, RET, and EGFR, all of which are in involved in the pathogenesis of pancreatic cancer. We investigated the clinical efficacy of vandetanib when used in combination with gemcitabine in patients with advanced pancreatic cancer.

METHODS:

The Vandetanib in Pancreatic Cancer (ViP) trial was a phase 2 double-blind, multicentre, randomised placebo-controlled trial in previously untreated adult patients (aged ≥18 years) diagnosed with locally advanced or metastatic carcinoma of the pancreas confirmed by cytology or histology. Patients had to have an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score of 0-2 and a documented life expectancy of at least 3 months. Patients were randomly assigned 1:1 to receive vandetanib plus gemcitabine (vandetanib group) or placebo plus gemcitabine (placebo group) according to pre-generated sequences produced on the principle of randomly permuted blocks with variable block sizes of two and four. Patients were stratified at randomisation by disease stage and ECOG performance status. All patients received gemcitabine 1000 mg/m2 as a 30-min intravenous infusion, weekly, for 7 weeks followed by a 1-week break, followed by a cycle of 3 weeks of treatment with a 1-week break, until disease progression, and either oral vandetanib 300 mg per day once daily or matching placebo. Patients and investigators were masked to treatment assignment. The primary outcome measure was overall survival (defined as the difference in time between randomisation and death from any cause or the censor date) in the intention-to-treat population. This trial has been completed and the final results are reported. The study is registered at EudraCT, number 2007-004299-38, and ISRCTN, number ISRCTN96397434.

FINDINGS:

Patients were screened and enrolled between Oct 24, 2011, and Oct 7, 2013. Of 381 patients screened, 142 eligible patients were randomly assigned to treatment (72 to the vandetanib group and 70 to the placebo group). At database lock on July 15, 2015, at a median follow-up of 24·9 months (IQR 24·3 to not attainable), 131 patients had died: 70 (97%) of 72 in the vandetanib group and 61 (87%) of 70 in the placebo group. The median overall survival was 8·83 months (95% CI 7·11-11·58) in the vandetanib group and 8·95 months (6·55-11·74) in the placebo group (hazard ratio 1·21, 80·8% CI 0·95-1·53; log rank χ21df 1·1, p=0·303). The most common grade 3-4 adverse events were neutropenia (35 [49%] of 72 patients in the vandetanib group vs 22 [31%] of 70 in the placebo group), thrombocytopenia (20 [28%] vs 16 [23%]), hypertension (nine [13%] vs 11 [16%]), leucopenia (12 [17%] vs 13 [19%]), and fatigue (17 [24%] vs 15 [21%]). No treatment-related deaths occurred during the study.

INTERPRETATION:

The addition of vandetanib to gemcitabine monotherapy did not improve overall survival in advanced pancreatic cancer. Tyrosine kinase inhibitors might still have potential in the treatment of pancreatic cancer but further development requires the identification of biomarkers to specifically identify responsive cancer subtypes.

FUNDING:

Cancer Research UK and AstraZeneca.

 

 
Question posée
 
L’ajout du vandétanib (inhibiteur de tyrosine kinase anti-EGFR, VEGFR2 et RET) prolonge-t-il la survie globale des patients ayant un cancer pancréatique avancé traités par gemcitabine en 1ère ligne ?
 
Question posée
 
Etude de phase II, randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, réalisée au Royaume-Uni. Au total 142 patients ayant un cancer pancréatique métastatique (71 %) ou localement avancé (29 %) ont été randomisés en 1:1 pour recevoir l’association gemcitabine + vandétanib (G+V) ou l’association gemcitabine+placebo (G+P) en première ligne de traitement. Les caractéristiques initiales étaient comparables (notamment, 89 % de patients étaient OMS 0-1). L’association G+V entrainait une toxicité comparable à l’association G+P à l’exception d’une neutropénie de grade 3-4 plus fréquente (49 % vs. 31 %). L’association G+V ne prolongeait pas la survie globale en comparaison à l’association G+P (8.83 mois, IC 95% [11-11.6], vs. 8.95 mois [6.6-11.7], HR 1.2, p=0.3). Les facteurs pronostiques indépendants étaient un statut OMS 2, une faible différenciation tumorale, et les concentrations de Ca 19-9 et de CRP. Il n’y avait pas d’influence des polymorphismes de RET, VEGF-1, IL8 ou FLT1 ou de l’expression tumorale de RET. Parmi les patients du groupe G+V, la présence d’un rash de grade ≥ 2 était associée à une survie médiane (11.92 mois [10.9-na], vs. 7.76 mois [4.3-11.5]) et une survie sans progression prolongées. La survie sans progression était de 8.04 mois [4.5-10.3] dans le bras G+V et de 6.09 [5-9.9] dans le bras G+P (HR 1.11, p=0.554). Les taux de réponse.
 
Commentaires

Le vandétanib vient s’ajouter à la (longue) liste des thérapies ciblées dont l’association à la gemcitabine n’a pas montré de bénéfice de survie chez les patients atteints d’un cancer du pancréas avancé.
A défaut d’identifier un biomarqueur tumoral ou sanguin permettant de sélectionner des patients potentiellement bons répondeurs, le vandétanib semblait plus efficace chez les patients qui développaient un rash cutané (similairement à l’erlotinib), mais il s’agit d’une analyse post-hoc, et d’un biomarqueur mesurable après l’initiation du traitement donc non pertinent pour sélectionner les patients a priori.
L’exploration future des inhibiteurs de RET en général et du vandétanib en particulier ne parait pas pertinente en 1ère ligne du cancer du pancréas avancé. Les traitements de référence dans ce contexte restent le FOLFIRINOX et la gemcitabine, seule ou en association au nab-paciltaxel. 

 
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