Il n’y avait jusqu’à présent aucune phase III validant un standard de traitement en 2^ème ligne (L2) dans les adénocarcinomes des voies biliaires avancés progressifs après une 1^ère ligne (L1) par gemcitabine cisplatine (Valle J - NEJM 2010;362:1273–81).

 

L’étude anglaise de phase III randomisée (1:1) ABC-06 a inclus 162 patients et a comparé le FOLFOX4 simplifié (tous les 15 jours, maximum 12 cures) aux soins de supports exclusifs en L2. L’objectif principal était la survie globale, et la considération de facteurs de stratification (sensibilité aux platines lors de la L1 - durée de la chimiothérapie de L1 > 3 mois -, albuminémie, stade localement avancé ou métastatique) était préplanifiée. Les patients devaient être OMS 0-1 (OMS 0 dans 1/3 des cas). L’essentiel des cancers étaient d’origine intrahépatique (un peu moins de la moitié). Les groupes étaient globalement équilibrés sauf pour le CA19.9 (plus élevé dans le bras soins de supports) et le taux de sensibilité aux platines (16 % dans le bras FOLFOX et 7 % dans l’autre bras).

 

Cette étude est positive, avec une amélioration modeste de la médiane de survie globale (SG) qui passe de 5,3 à 6,2 mois dans le bras FOLFOX, le hazard ratio (HR) ajusté étant à 0.69 (IC95% : 0.5-0.97, p=0.031). Quand on considère le taux de survie à 12 mois, celui-ci est meilleur dans le bras FOLFOX (25,9 % contre 11,4 %). Néanmoins, la différence disparait à 18 mois, avec des taux de SG similaires, de l’ordre de 10 %.

 

La réponse objective était de 5 % dans le bras traitement et le taux de contrôle de 33 %.

Fait notable, les analyses de sous-groupes laissent entendre un bénéfice plus net pour les patients ayant résisté au GemCis (durée de la L1 < 3 mois), puisque le HR était à 0.63 (IC95% : 0.41-0.96) alors qu’il n’était que de 0.81 (avec un IC95% du HR comprenant 1) pour les patients platine sensibles en L1.

 

Enfin, il y avait, comme attendu, plus de toxicité de grade 3-5 dans le bras FOLFOX (69 % vs 52 %), principalement de type neutropénie (12 %), asthénie (11 %) et infection (10 %).

 

Cet essai, bien que montrant un effet modeste du FOLFOX, définit bien un nouveau standard de traitement en L2 des adénocarcinomes des voies biliaires avancés. Néanmoins, il ne demande qu’à être challengé par d’autres thérapeutiques.

 

Les cholangiocarcinomes (CCK) (notamment intrahépatiques) présentent des altérations moléculaires ciblables et des traitements spécifiques pourraient être plus efficaces. 

 

Dans l’étude CLARIDHY (Abou-Alfa GK - Lancet Oncol 2020;21:796-807), l’ivosidenib dans les tumeurs IDH1 mutées (13 % des CCK intrahépatiques), permettait une survie sans progression de 2.7 mois contre 1.4 mois dans le bras placebo, avec un HR à 0.37 (IC95% : 0.25- 0.54) bien supérieur à celui observé dans l’essai ABC-06. Citons aussi les CCK présentant un réarrangement ou une fusion de FGFR2 (15 % des CCK) en cours d’évaluation ou les CCK mutés BRAF V600E, pour lesquels les thérapies ciblées sont prometteuses. Concernant les inhibiteurs de point de contrôle immunitaires (antiPD(L)1 +/- anti CTLA4), ils ont probablement tous leur place dans les rares cas de CCK avec instabilité microsatellite (KEYNOTE 028 et 158 – Banj YJ ASCO 2019 – Abstr 4079). Pour les autres CCK, l’immunothérapie semble peu utile mais pourrait trouver sa place si elle démontre une efficacité dans des sous-groupes d’intérêt (essai PRODIGE 57 – IMMUNOBIL, dont les inclusions sont bientôt terminées).

 

Enfin, comme le laisse entendre l’étude franco-italienne CT2BIL de l’AGEO (Neuzillet C – Eur J Cancer 2019;111:94-106), le type de chimiothérapie de L2 (5FU vs FOLFIRI vs 5FU-platine vs autres) n’était pas associé à la survie globale, laissant penser que le 5FU ou le FOLFIRI, largement prescrit dans cette indication, ne font pas mieux.

 

En conclusion, le FOLFOX est efficace en 2^ème ligne de traitement des CCK progressifs après GemCis chez des patients en bon état général. Il pourrait néanmoins être concurrencé dans le futur par d’autres molécules dans les cas de CCK avec altération moléculaire ciblable (IDH1, FGFR2, dMMR/MSI-H notamment).