De nouvelles pistes dans le mécanisme et la thérapeutique de la cirrhose biliaire primitive ?
Société Savante des Maladies et Cancers de l'Appareil Digestif

Domaine concerné
Thérapeutique

Degré d'innovation
Important

Impact patient

Intérêt

Arrivée dans la pratique
Futur proche

Rédacteur
Professeur Dominique LARREY

Enthousiasme

À la une 31/05/2012

De nouvelles pistes dans le mécanisme et la thérapeutique de la cirrhose biliaire primitive ?

Depuis 25 ans le traitement de la cirrhose biliaire primitive est limité à l’acide ursodésoxycholique et, lorsque la maladie est très avancée, à la transplantation hépatique. Bien que l’acide ursodésoxycholique ait démontré des effets bénéfiques,  notamment sur les tests hépatiques et potentiellement sur la survie, près de 40 % des malades ont une réponse sub-optimale, avec la persistance d’anomalies des tests hépatiques et 10 % d’entre-eux nécessitent finalement une transplantation hépatique ou décèdent d’une complication
D’autres options thérapeutiques ont été testées avec la réalisation d’essais cliniques, généralement comportant un faible nombre de patients. Ces essais ont concernés  essentiellement des médicaments immunosuppresseurs, en particulier les corticoïdes, le mycophénolate mofétil, l’azathioprine et la cyclosporine. Ces traitements se sont finalement révélés soit insuffisamment efficaces ou ont été associés à des effets secondaires trop importants. La difficulté de trouver de nouveaux traitements provient également du fait que les mécanismes moléculaires, cellulaires et immunologiques de la cirrhose biliaire primitive sont encore mal connus. Des travaux expérimentaux récents chez l’être humain et avec des modèles animaux, suggèrent fortement le rôle des lymphocytes B dans la pathogénie de la cirrhose biliaire primitive.

Partant de ce mécanisme, Tsuda et collaborateurs ont formulé l’hypothèse qu’une déplétion en lymphocytes B pourrait avoir un effet thérapeutique potentiel avec des effets secondaires acceptables. Le but de leur étude a été de déterminer la tolérance et l’efficacité potentielle de la déplétion de lymphocytes B avec l’anticorps monoclonal anti-CD20, le rituximab, chez des malades atteints de cirrhose biliaire primitive ayant une réponse insuffisante avec l’acide ursodésoxycholique. Il s’agissait d’une étude ouverte comprenant un petit nombre de malades, toutes des femmes  (n=6). Elles ont reçu deux doses de 1000 mg de rituximab séparées par deux semaines d’intervalle puis ont été suivies pendant 52 semaines. Les critères principaux de jugement ont été la tolérance et les modifications des fonctions des lymphocytes B. Deux patientes n’ont reçues qu’une unique dose de rituximab. Pour l’une d’elle, du fait d’une activation d’une varicelle latente et pour l’autre, en raison d’une infection virale de l’appareil respiratoire. En terme de réponse, le traitement a été associé à une diminution significative de la concentration sérique des immunoglobulines IgG, IgM,  IgA ainsi que du titrage des anticorps anti-mitochondrie au bout de 16 semaines. Les concentrations de ces marqueurs biologiques retournaient ensuite aux valeurs de base en 36 semaines.

La stimulation des lymphocytes B par CpG produisait significativement moins d’immunoglobulines de type IgM à 52 semaines après le traitement par comparaison avec l’activité des lymphocytes B à la ligne de base. De plus, après traitement, les auteurs ont aussi observé la diminution transitoire de la présence des lymphocytes B mémoire et des lymphocytes T ainsi qu’une augmentation des lymphocytes T CD25 et CD4+. Ces modifications étaient associées à des augmentations notables d’expression des ARNm de FoxP3 et du TGF-beta ainsi qu’une diminution du TNF alpha dans les lymphocytes T CD4+. En parallèle, une diminution notable de l’activité des phosphatases alcalines a été constatée, un effet qui persistait  jusqu’à 36 semaines après le court traitement par rituximab.

Ces résultats suggèrent fortement que la déplétion des lymphocytes B joue un rôle dans l’induction, le maintien et l’activation à la fois des cellules B et T et fournissent une avancée dans la compréhension dans les mécanismes impliqués dans la cirrhose biliaire primitive et donc, dans son traitement, en particulier chez des malades ayant une réponse partielle à l’acide ursodeoxycholique.

Commentaires
 

Cette nouvelle approche est donc extrêmement intéressante tant du point de vue physiopathologique que du point de vue thérapeutique. Les résultats sont cohérents avec la notion que la déplétion en lymphocytes B a le potentiel d’améliorer d’autres maladies auto-immunes en diminuant la production d’autoanticorps. Cette nouvelle voie mérite bien entendu d’être explorée de façon plus importante et ouvrira peut être une nouvelle ère thérapeutique pour la cirrhose biliaire primitive.

Références
 
Titre :

De nouvelles pistes dans le mécanisme et la thérapeutique de la cirrhose biliaire primitive ?

Titre original :

Biochemical and immunologic effects of rituximab in patients with primary biliary cirrhosis and an incomplete response to Ursodeoxycholic acid

Auteurs :

Tsuda M, Moritoki Y, Lian Z-X, Zhang W, Yoshida K, Wakabayashi K, Yang G-X, Nakatani T, Vierling J, Lindor K, Gershwin E, Bowlus C L

Source(s) :

Article

Revue :

Hepatology

Références biblio. :

Hepatology 2012 ; 55 : 512-521

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