Cet essai randomisé de phase 2 asiatique (DESTINY-Gastric01) a évalué l’efficacité du trastuzumab deruxtecan, une combinaison de l’anticorps anti-HER2 trastuzumab à un inhibiteur de topo-isomérase 1 (le deruxtecan), en troisième ligne thérapeutique des adénocarcinomes gastriques avancés HER2+ (HER2 IHC 2+/HIS+ ou IHC 3+).

 

L’essai a inclus un total de 187 patients ayant reçu au moins deux lignes de chimiothérapie incluant du 5-FU et un sel de platine et ayant tous progressé sous trastuzumab. Les patients étaient randomisés (2 :1) pour recevoir le trastuzumab deruxtecan (6,4 mg/kg toutes les 3 semaines) (n=125) ou une chimiothérapie cytotoxique à base d’irinotecan (n=55) ou paclitaxel (n=7) au choix de l’investigateur. Les patients étaient effectivement lourdement pré-traités car tous avaient reçu préalablement du trasuzumab, plus de 85 % un taxane, 70 % du ramucirumab et 33 % une immunothérapie.

Cet essai nippo-coréen est positif pour son objectif principal, le taux de réponse objective, qui était de 51 % dans le bras trastuzumab deruxtecan contre 14 % dans le bras chimiothérapie (p < 0,0001). La durée de réponse était également augmentée dans le bras expérimental (11,3 vs 3,9 mois), ainsi que la survie sans progression (5,6 mois vs 3,5 mois) et la survie globale (12,5 mois vs 8,4 mois). Le taux de toxicité de grade ≥ 3 était majoré par le trastuzumab deruxtecan, notamment sur le plan hématologique et digestif et sur le plan pulmonaire avec une toxicité spécifique de la combinaison à type de pneumopathie intestitielle (9,6 %).

 

Le trastuzumab en association avec la chimiothérapie est, depuis la publication il y a 10 ans de l’essai ToGA, le traitement standard de première ligne des adénocarcinomes gastriques HER2+. En deuxième ligne ou plus, aucune thérapie anti-HER2 n’a démontré de bénéfice à ce jour, que ce soit dans l’essai de phase 3 international GATSBY qui comparait le trastuzumab-emtasine (trastuzumab conjugué à un inhibiteur de microtubules) à un taxane ou dans l’essai randomisé de phase 2 japonais T-ACT récemment publié qui comparait l’association trastuzumab-paclitael au paclitaxel seul. Dans ce contexte, les résultats de l’essai DESTINY-Gastric01 en troisième ligne sont donc très impressionnants, d’autant que les patients étaient largement pré-traités, et suggèrent qu’après une période sans exposition à un anti-HER2, une sensibilité au trastuzumab pourrait de nouveau s’observer chez des patients ayant progressé sous cette thérapeutique en première ligne.

Un essai randomisé de phase 3 est désormais attendu pour confirmer la supériorité du trastuzumab deruxtecan par rapport à une chimiothérapie, incluant notamment le trifluridine-tipiracile devenu un standard en 3ème ligne depuis l’essai TAGS, sans parler du nivolumab démontré supérieur au placebo dans l’essai ATTRACTION-02. En attendant cet essai de phase 3, une évaluation de son efficacité dans une population non asiatique est en cours dans l’essai DESTINY-Gastric02. Nous serions également très curieux de connaître l’efficacité du trastuzumab deruxtecan dès la première ligne !

Des résultats complémentaires de l’essai DESTINY-Gastric01 ont été communiqués plus récemment au congrès de l’ESMO concernant l’efficacité du trastuzumab deruxtecan dans deux cohortes exploratoires de patients avec tumeur exprimant faiblement HER2 (20 patients avec tumeur IHC 2+/HIS- et 24 patients avec tumeur IHC 1+). Si les patients de la première cohorte semblaient bénéficier du trastuzumab deruxtecan, mais à un moindre degré que les patients avec tumeur HER2+ (taux de réponse objective 37 %, survie sans progression médiane de 4,4 mois et survie globale médiane de 7,8 mois), cela était clairement moins le cas de ceux de la deuxième cohorte (taux de réponse objective 19 %, survie sans progression médiane de 2,8 mois et survie globale médiane de 8,5 mois).  Une nouvelle preuve qu’une forte expression de la cible HER2 est primordiale pour espérer une bonne réponse à une thérapie ciblée anti-HER2, y compris en 3^ème ligne.