Les cancers du côlon MSS (microsatellite stable) peuvent aussi être d’origine génétique : identification d’une nouvelle prédisposition sévère au cancer colorectal, les gènes POLE et POLD1
Société Savante des Maladies et Cancers de l'Appareil Digestif

Domaine concerné
Diagnostic

Degré d'innovation
Important

Impact patient

Intérêt

Arrivée dans la pratique
Immédiat

Rédacteur
Professeur Jean-Christophe SAURIN

Enthousiasme

À la une 05/04/2013

Les cancers du côlon MSS (microsatellite stable) peuvent aussi être d’origine génétique : identification d’une nouvelle prédisposition sévère au cancer colorectal, les gènes POLE et POLD1

Il s’agit là d’un travail de recherche fondamental très lourd,  rendu possible par les progrès considérables des méthodes d’analyse à haut débit de l’ADN ces dernières années. Ce consortium d’équipes de biologistes et de généticiens anglais a réalisé l’analyse de l’ensemble du génome de 15 sujets appartenant à des familles présentant une accumulation de cancers colorectaux et d’adénomes multiples (10 adénomes cumulés à 60 ans). Ces sujets avaient été testés pour les gènes principaux de prédisposition aux polyposes colorectales (APC, MYH) et avaient un test d’instabilité négatif. Ils ont ainsi isolé les mutations de 2 gènes d’ADN polymérases, POLE et POLD1, mutations situées dans le domaine qui permet à ces enzymes de lire la séquence ADN à traduire. Un de ces variants, considéré comme délétère car modifiant profondément la fonction de l’enzyme, L424V, était retrouvé chez 12/ 3805 (0,3 %) personnes d’origine Européenne et présentant un cancer colorectal, mais chez aucun de 6000 contrôles. Les familles étudiées montraient que cette prédisposition était transmise sur un mode dominant, avec un forte pénétrance (quasiment tous les sujets porteurs étaient atteints). Les tumeurs dans ces familles avaient un profil moléculaire MSS dans tous les cas et correspondaient à un mode de carcinogenèse colorectal classique. La présentation clinique des familles était la même, en dehors de 2 cas d’adénocarcinome de l’endomètre dans les familles ayant une mutation de POLD1.

Commentaires
 

Les cancers colorectaux familiaux ou jeunes doivent absolument faire l’objet d’une recherche d’instabilité qui permet d’identifier la maladie de Lynch (1 personne sur 1000 dans la population générale). Lorsque le test biologique (instabilité des microsatellites, immunohistochimie) est négatif, on écarte la maladie de Lynch. Et il n’existe pas d’explication pour ces patients jeunes ou à multiples cas de cancer colorectal, ce qui est fréquent (8 fois sur 10 pour un cancer colorectal jeune). C’est dire l’importance de cette découverte, consécutive à une recherche moléculaire de grande qualité et représentant un énorme travail, car elle concernait l’ensemble du génome humain. Il est impossible à ce stade de prédire l’importance de ce nouveau syndrome (prévalence dans la population générale, proportion des cancers colorectaux en contexte familial ou jeunes expliqués par ce syndrome). Cependant, la fréquence des cancers colorectaux survenant chez des sujets jeunes et/ou en contexte familial non expliqués par un syndrome de Lynch ou une polypose génétique est suffisamment élevée pour avoir fait l’objet d’une étude nationale française récente coordonnée par Rouen. Nul doute qu’il s’agit d’un progrès significatif qui permettra d’aider à la prise en charge de nombreuses familles à très haut risque.

Références
 
Titre :

Les cancers du côlon MSS (microsatellite stable) peuvent aussi être d’origine génétique : identification d’une nouvelle prédisposition sévère au cancer colorectal, les gènes POLE et POLD1

Titre original :

Germline mutations affecting the proofreading domains of POLE and POLD1 predispose to colorectal adenomas and carcinomas

Auteurs :

Palles C, Cazier J-B, Howarth K, Domingo E, Jones A, Chubb P, Carvajal-Carmonal L, Ma Y, Kaur K

Source(s) :

Article

Références biblio. :

Nature Genetics. Published online 23 December 2012

SNFGE.org