L’identification des patients avec des mutations du gène codant pour la TPMT et la réduction de la dose réduit la survenue d’événements indésirables hématologiques pendant le traitement par thiopurines dans les MICI
Société Savante des Maladies et Cancers de l'Appareil Digestif

Domaine concerné
Thérapeutique

Degré d'innovation
Moyen

Avancement
Faisabilité technique

Impact patient

Impact soin
Important

Intérêt

Arrivée dans la pratique
Immédiat

Rédacteur
Docteur Guillaume BONNAUD

Enthousiasme

À la une 25/11/2015

L’identification des patients avec des mutations du gène codant pour la TPMT et la réduction de la dose réduit la survenue d’événements indésirables hématologiques pendant le traitement par thiopurines dans les MICI

Plus de 20% des patients atteints de maladie inflammatoire chronique de l'intestin (MICI) interrompent le traitement en raison d’effets indésirables (EI) graves des thiopurines ; la leucopénie est l'un des effets indésirables les plus graves. Des mutations du gène codant pour la S-thiopurine méthyltransférase (TPMT) modifient son activité enzymatique, avec pour conséquence des niveaux plus élevés de métabolites actifs des thiopurines, qui peuvent causer une leucopénie. Le but de cette étude prospective est de déterminer si l'analyse du génotype de la TPMT avant le traitement par thiopurine, et la sélection de la dose en fonction des résultats, modifie les résultats chez les patients atteints de MICI.

L’étude a été réalisée dans 30 hôpitaux néerlandais, les patients ont été randomisés en 2 groupes qui ont reçu le traitement en prise en charge standard (groupe contrôle) ou le dépistage avec prétraitement (groupe intervention) pour les 3 principales mutations de la TPMT (TPMT * 2, TPMT * 3A, et TPMT * 3C). Les patients du groupe intervention découverts comme porteurs hétérozygotes d'une mutation ont reçu 50% de la dose standard de thiopurine (azathioprine ou 6-mercaptopurine), et les patients homozygotes pour une mutation ont reçu 0 à 10% de la dose standard. Les auteurs ont comparé, en intention de traiter, les résultats du groupe avec intervention (n = 405) et du groupe contrôle (n = 378) après 20 semaines de traitement. L’analyse principale était la survenue d'effets indésirables hématologiques ( leucocytes <3.0 * 109 / L ou baisse des plaquettaire <100 * 109 / L) et de l'activité de la maladie (basée sur l'indice de Harvey-Bradshaw pour la maladie de Crohn [n = 356] ou le score Mayo partielle de la RCH [n 1= 253]).

En résultats, les proportions de patients avec un EI hématologique étaient similaires dans les groupes intervention et contrôle (7,4% vs 7,9%; risque relatif, 0,93; intervalle de confiance à 95%, 0,57 à 1,52) dans les 20 semaines de suivi; les groupes ont également des niveaux moyens similaires d'activité de la maladie (P = 0,18 pour la maladie de Crohn et P =  0,14 pour la RCH). Toutefois, une proportion significativement plus faible des porteurs de mutation de la TPMT dans le groupe d'intervention (2,6%) ont développé un EI hématologique par rapport aux patients du groupe contrôle (22,9%) (risque relatif :0,11; 95% IC, de 0,01 à 0,85 ).

Commentaires
 

Le dépistage des mutations de la TPMT ne réduit pas le pourcentage global de patients avec un EI hématologique pendant le traitement par thiopurine. Cependant, il y a une réduction de 10 fois des EI hématologiques chez les porteurs de mutation qui ont été identifiés et ont reçu une réduction de la dose, par rapport aux patients porteurs d’une mutation qui ont reçu la dose standard, sans différences dans l'efficacité du traitement.

L’absence de différence globale ne nous étonne pas car, d’une part la prévalence de ces mutations est faible (1 patient hétérozygote /11 patients ; 1 patient homozygote sur 300 patients), et surtout d’autre part  la myélotoxicité peut apparaitre par d’autres voies métaboliques hors mutations connues de la TPMT.

Par contre cette étude objective le bénéfice individuel clair de ce test et de l’adaptation des doses  pré-thérapeutique pour les patients porteurs d’une mutation.

Il me semble important de pouvoir effectuer ce test vu le bénéfice chez ces patients. De plus l’impact médico-économique est en faveur de ce test au regard de la sévérité des événements hématologiques. Nous devons le proposer au patient en attendant sa prise en charge par les organismes payeurs.

(Note  : à titre d'exemple, cout dans un hopital: IMUREL® (azathioprine) : génotypage de la ThioPurine S-Méthyl Transférase (TPMT) : 111 euros; cout en privé : Biomnis versl’Hôpital Debré. Le cout du test est de 144 euros HN .)

Références
 
Titre :

L’identification des patients avec des mutations du gène codant pour la TPMT et la réduction de la dose réduit la survenue d’événements indésirables hématologiques pendant le traitement par thiopurines dans les MICI

Titre original :

Identification of Patients With Variants in TPMT and Dose Reduction Reduces Hematologic Events During Thiopurine Treatment of Inflammatory Bowel Disease

Auteurs :

Coenen M et al

Source(s) :

Article

Revue :

Gastroenterology

Références biblio. :

Gastroenterology 2015;149:907–917

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