L’immunothérapie des cancers digestifs avance !
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Domaine concerné :
Thérapeutique
Degré d’innovation :
Important
Avancement :
Recherche clinique
Impact patient :
Impact soin :
Important
Intérêt :
arrivée dans la pratique :
Futur proche
 
 
rédacteur :
Professeur Thomas APARICIO
enthousiasme :
 
 
09/07/2015
 
  Sujet :  
 
  L’immunothérapie des cancers digestifs avance !  
 
 

Les tumeurs qui présentent un grand nombre de mutation sont particulièrement immunogènes. Les tumeurs dues à des défauts de mésappariements de l’ADN (dMMR) caractérisées par une instabilité des microsatellites présentent de nombreuses mutations somatiques. Des mutations somatiques ont le potentiel pour coder des néo-antigènes immunogènes. Cette étude de phase II a évalué l'activité clinique du pembrolizumab en monothérapie, un inhibiteur de point de contrôle immunitaire anti-PD1, chez 41 patients présentant un carcinome métastatique progressif réparti en trois groupes (cancers colorectaux dMMR, cancers colorectaux sans défaut de mésappariement (pMMR) et autres cancers non-colorectaux de phénotype dMMR). Le taux de réponses objectives et la survie sans progression étaient respectivement de 40% (4 patients sur 10) et de 78% (7 des 9 patients), pour les cancers du côlon dMMR et 0% (0 sur 18 patients) et 11 % (2 des 18 patients) pour les cancers du côlon pMMR. La durée médiane de survie sans progression et la survie globale étaient de 2,2 et 5,0 mois, respectivement, dans la cohorte des cancers colorectaux pMMR mais elles n'étaient pas atteints dans la cohorte des cancers colorectaux dMMR (càd que plus de la moitié des patients de ce groupe n’avaient pas progressé et étaient en vie à la fin de l’étude (HR pour la survie sans progression de la maladie : 0,10 [P < 0,001] et HR pour le décès : 0,22 [P = 0,05]). Les patients atteints de cancers non-colorectaux dMMR avaient un taux de réponse objective de 71% (5/7 patients), un taux de survie sans progression de 67% (4/6 patients).

 
 
Commentaires
 
 

Cet essai de phase II démontre pour la première fois l’efficacité de l’immunothérapie dans des cancers digestifs. Ce nouveau concept de traitement qui vise à lever l’inhibition de la réponse immunitaire a démontré son efficacité dans certains cancers présentant un grand nombre de mutations comme les cancers du poumon du fumeur ou les mélanomes. Parmi les cancers digestifs, les tumeurs avec instabilité microsatellites (dMMR) présentent une accumulation de mutations susceptible de générer des néo-antigènes. L’immunothérapie récemment développée repose sur l’utilisation d’anticorps monoclonaux inhibant le récepteur PD-1 (programmed death-1) ou son ligand PDL-1. L’activation de la voie PD-1 contrôle négativement la réponse immune Th1 cytotoxique. L’inhibition de cette voie va donc ré-activer la réponse immune. Le pembrolizumab (KEYTRUDA) est un anticorps monoclonal humanisé anti-PD-1 qui a actuellement une AMM européenne dans le traitement du mélanome.

Les tumeurs colorectales dMMR représentent environ 15% des cancers colorectaux mais une proportion moindre parmi les tumeurs métastatiques du fait de leur bon pronostique à un stade localisé. Les tumeurs dMMR peuvent être soient favorisées par une mutation d’un gène de réparation de l’ADN d’origine constitutionnelle (syndrome de Lynch) soit par des mutations acquises ou une altération épigénétique.

Il est tout à fait exceptionnel qu’une étude de phase II non randomisée sur 41 patients soit publiée dans le NEJM ! La différence d’efficacité du pembrolizumab en fonction du statut MMR est d’une telle amplitude que de faibles effectifs suffisent à la mettre en évidence. De plus le traitement est bien toléré avec comme principaux effets secondaires des éruptions cutanées (24%), des dysthyroidies (10%) et des pancréatites asymptomatiques (15%). Cependant, l’enthousiasme doit être tempéré par l’inefficacité du pembrolizumab dans le traitement des tumeurs colorectales sans instabilités microsatellites qui représentent la grande majorité des cancers colorectaux métastatiques. Comment, rendre efficace l’immunothérapie pour le traitement des tumeurs moins immunogènes est un défi à relever.

Enfin, il est très intéressant de constater que les autres tumeurs digestives (estomac, voies biliaire, intestin grêle) présentant un phénotype dMMR bénéficient également de l’immunothérapie. En conséquence le phénotypage MMR devrait devenir systématiques pour toutes ces tumeurs digestives.  

 
 
  Références :  
 
Titre :   L’immunothérapie des cancers digestifs avance !
Titre original :   PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency
Auteurs :   Le DT, Uram JN, Wang H, Bartlett BR, Kemberling H, Eyring AD, Skora AD, Luber BS, Azad NS, Laheru D, Biedrzycki B, Donehower RC, Zaheer A, Fisher GA
Source :   Article
Revue :   New England Journal of Medicine
Références biblio. :   N Engl J Med, 2015 Vol. 372, 2509-2520.
 
     
     
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