Traitement de la NASH par l'acide obeticholique
Société Savante des Maladies et Cancers de l'Appareil Digestif

Domaine concerné
Thérapeutique

Degré d'innovation
Important

Avancement
Stade préclinique

Impact patient

Impact soin
Important

Intérêt

Arrivée dans la pratique
Futur proche

Rédacteur
Docteur Emile-alexandre PARIENTE

Enthousiasme

À la une 28/02/2015

Traitement de la NASH par l'acide obeticholique

Dans l’essai FLINT mené dans 8 centres étasuniens, 283 malades (51 ans en moyenne, 2/3 d'hommes) ayant une NASH prouvée par biopsie hépatique mais sans cirrhose furent tirés au sort pour recevoir soit 25 mg/j d’acide obéticholique (AO) soit un placebo pendant 72 semaines, suivies de 24 semaines de surveillance sans traitement. Les malades recevaient les mêmes conseils hygiénodiététiques, et leurs comorbidités étaient traitées comme d’habitude.

Le critère principal de jugement était la diminution du score NAS (stéatose 0-3, ballonisation 0-2, inflammation lobulaire 0-3) d’au moins 2 points sans majoration de la fibrose sur la biopsie faite après 72 seamines de traitement. L’essai fut interrompu parce qu’une analyse intermédiaire portant sur la moitié des malades qu'il était prévu d’inclure montra que le critère principal de jugement était satisfait.

Une amélioration du score NAS de plus de 2 points fut observée chez 50 (45%) des malades sous AO contre 23 (21%) des malades sous placebo (RR 1,9 ; IC95% 1,3-2,8), P < 0,0002), et cela concernait les 3 composantes du score. Il y eut une disparition de la NASH chez 22 (22%) contre 13 (13%), P < 0,08). Une régression d’au moins 1 point de fibrose fut observée chez 36 (35%) contre 19 (19%) (P = 0,004). On observa également sous AO  une amélioration significative des ALAT, des ALAT, et de la GGT, alors que les phosphatases alcalines augmentaient, toutes revenant au niveau initial 6 mois après l’arrêt du traitement. Les malades sous AO perdirent en moyenne 2,3 kg de poids (sans explication).

Les principaux effets indésirables furent un prurit chez un malade sur 5, une augmentation de la cholestérolémie, du LDL cholestérol, une baisse du HDL cholestérol et des triglycérides (attendus) et une augmentation de l' insulinorésistance (augmentation de l' insulinémie à jeun et de l' index HOMA-IR (pas attendu).

Commentaires
 

L’acide obeticholique (AO) est un acide biliaire lipophile, dérivé synthétique de l’acide chenodeoxycholique, conçu pour activer puissamment le récepteur nucléaire farnésoïde X (FXR). L’activation du FXR augmente la sensibilité à l’insuline, diminue la néoglycogénèse, et les triglycérides plasmatiques (par diminution de la synthèse hépatique de lipides et la clairance péripéhérique des VLDL), diminue la synthèse des acides biliaires, et a expérimentalement des actions antiinflammatoires et antifibrosantes.

Cette étude montre clairement l'efficacité du médicament sur les lésions élémentaires de la NASH et de plus une diminution significative de la fibrose après 72 semaines de traitement. Les anomalies biologiques hépatiques (et probablement les lésions ?) revenant aux valeurs préthérapeutiques après arrêt du médicament. Dans un éditorial d'accompagnement, Vlad Ratziu rappelle avec raison que les études arrêtées après une analyse intérimaire sont souvent d'un optimisme exagéré. Surtout l'hypercholestérolémie observée sous AO, bien qu'expliquée par le mode d'action du médicament, me semble un sérieux obstacle à son développement dans la NASH, même si la coprescription de statines pourrait théoriquement l'atténuer (ce qui a du d'ailleurs être le cas au cours de cette étude). Quant à l'augmentation de l'insulinorésistance elle n'était pas attendue, d'autant qu'à court terme l'AO avait augmenté la sensibilité (mesurée par la technique de référence) à l'insuline dans un essai mené chez une soixantaine de diabétiques de type 2 atteints de foie gras (Mudaliar S et al. Gastroenterology 2013;145:574). Bref, une belle "preuve de concept" mais une applicabilité incertaine, au moins avec cette molécule (les autres membres de la famille actuellement en cours d'essais sont cités dans l'éditorial martial déja cité (Ratziu V, Battle to control NASH, Lancet 2014,http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(14)62010-9).

Références
 
Titre :

Acide obelithocholique: une nouvelle voie de traitement de la NASH ?

Titre original :

Farnesoid X nuclear receptor ligand obeticholic acid for non-cirrhotic, non-alcoolic steatohepatitis (FLINT) : a multicentre, randomised, placebo-controlled trial.

Auteurs :

Neuschwander-Tetri BA, Loomba R, Sanyal AJ et al.

Source(s) :

Article

Revue :

Lancet

Références biblio. :

Lancet 2014 ; dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(14)61933-4

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