L’acide ursodésoxycholique (AUDC) est recommandé en première intention pour le traitement de la cholangite biliaire primitive (CBP). En l’absence de réponse biologique sous AUDC, l’acide obéticholique a obtenu l’AMM en deuxième intention, mais il est cependant associé à un risque important de prurit.

Les objectifs de cette étude multicentrique de phase II étaient d’évaluer la sûreté et la tolérance du tropifexor, un acide non biliaire et agoniste du Farnesoid X récepteur (FXR), mais aussi son efficacité sur la réduction des GGT et des autres marqueurs hépatiques chez des patients ayant une CBP et une réponse inadéquate sous AUDC (PAL >1,67N).

61 patients étaient randomisés (2 :1) afin de recevoir du tropifexor (11, 9, 12 et 8 patients ont reçu respectivement 30, 60, 90, ou 150 μg) ou le placebo (n=21) une fois par jour pendant 28 jours avec des suivis à 56 et 84 jours. Les données clinico-biologiques à l’inclusion étaient comparables entre les 2 groupes. Comme attendu, les femmes représentaient la majorité des inclusions (97 %).

A J28, par rapport aux patients sous placebo, le tropifexor était associé à une réduction de 40 à 80 % des GGT par rapport à la valeur initiale chez les patients sous 60, 90, et 150 µg (p<0,001). Il était observé une normalisation des GGT chez 18,2 %, 33,3 %, 66,7 %, et 12,5 % des patients sous respectivement 30, 60, 90, et 150 μg de tropifexor. Une réduction de 20 à 40 % des PAL par rapport à la valeur initiale était observée à J28 chez 27,3 %, 33,3 %, et 41,7 % des patients sous 30, 60, et 90 μg de tropifexor respectivement. Une normalisation des PAL était observée chez 9 % et 11 % des patients sous tropifexor 30 et 60 ug respectivement (vs. 4 % chez les patients sous placebo). L’effet secondaire (ES) le plus fréquent était le prurit (52,5 % chez les patients sous tropifexor vs. 28,6 % chez les patients sous placebo), d’intensité le plus souvent légère à modérée. L’incidence du prurit augmentait avec la posologie de tropifexor. Trois patients sous 150 ug de tropifexor ont arrêté le traitement pour ES dont 2 pour prurit. Aucun effet secondaire grave n’était par ailleurs noté. Les scores de qualité de vie étaient comparables entre les 2 groupes à J28. Il était observé une réduction du score de prurit sous tropifexor 30 et 90 µg (p<0,05) à J56 et sous tropifexor 90 ug à J84 (p = 0.029).
 

Une des limites de cette étude, par ailleurs soulignée par les auteurs, est la durée relativement courte du traitement (28 jours vs. 12 semaines dans les autres études). Par ailleurs, le critère principal évalué par les auteurs était la modification des GGT (préférées aux PAL car non inductibles par le FXR). A J28, par rapport au dosage initial, une réduction des GGT de 26 à 72 % est observée sous tropifexor 30 à 150 μg (p <0.001 sous une dose de 60, 90, et 150 μg tropifexor vs. placebo). A un moindre degré, il était observé une amélioration des PAL. Par ailleurs, après l’arrêt du traitement, on notait une réascension progressive des GGT à J56 et J84. Concernant les autres paramètres du bilan hépatique, le tropifexor permettait une réduction modérée des ALAT et n’avaient pas d’impact significatif sur la bilirubine (cependant les patients les plus graves étaient exclus de l’étude). Comme pour l’acide obéticholique, l’effet secondaire le plus fréquent sous tropifexor était le prurit, observé chez plus de 50 % des patients avec une incidence dose dépendante. Cependant, le prurit était le plus souvent léger à modéré. L’acide obéticholique est associée à une baisse persistante des HDLc mais l’impact sur le risque cardiovasculaire reste cependant débattu. Une réduction du taux d’HDLc est aussi observée sous tropifexor cependant il est associé à une baisse du cholestérol total et une baisse transitoire du LDLc.

En conclusion, les résultats obtenus par le Tropifexor en 2e intention chez des patients ayant une CBP et une réponse inadéquate sous AUDC semblent prometteurs. Néanmoins, l’incidence importante du prurit risque de compliquer son recours en pratique courante d’autant plus que les résultats de l’essai BEZURSO ont renforcé l’utilisation du bézafibrate en France, y compris hors AMM.