Cancer colorectal (CCR)

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TNCD : mise à jour du chapitre "Cancer colorectal métastatique"

Une mise à jour du chapitre 4 sur le cancer colorectal métastatique est disponible dans les rubriques TNCD et Recommandations de la Bibliothèque scientifique du site de la SNFGE...

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Société Savante des Maladies et Cancers de l'Appareil Digestif

Domaine concerné
Prévention

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Validé

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Important

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Immédiat

Rédacteur
Docteur Patrice PIENKOWSKI

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À la une 06/10/2021

Les nouvelles règles de suivi après polypectomie : une mini-révolution ?

Les dernières recommandations pour la surveillance après polypectomie datent de 2013 (1). Elles procédaient d’un travail conjoint de la HAS et de la profession représentée par le CNPHGE, reposant sur une analyse critique et indépendante de la littérature.

 

Les recommandations 2021 correspondent à l’adaptation pour la France, notamment au regard des performances diverses des programmes nationaux du Dépistage Organisé (DOCCR), des recommandations européennes établies en 2020 par l’ESGE, elles-mêmes issues d’un travail d’experts (2) avec des niveaux de preuve variables.


Ces recommandations ont trois pré-requis : 1) une coloscopie initiale de grande qualité, selon les critères définis en 2019 (complétude, Boston, TDA) (3), 2) une évaluation standardisée de la taille par rapport à une référence, 3) une résection complète.

 

Le point principal concerne l’actualisation des  deux groupes de patients à haut et bas risque de récidive ainsi que leurs modalités respectives de suivi. Les nouvelles recommandations intègrent par ailleurs le test immunologique (FIT) dans la stratégie de surveillance de certains  patients « à risque faible » et créent une « consultation spécialisée de prévention (CSP) » réalisée par un hépato-gastroentérologue. Cette CSP vise, en fonction de l’espérance de vie du patient, de ses comorbidités, de la qualité du programme de DOCCR local et de la balance bénéfice/risque, à déterminer les modalités ultérieures de suivi (FIT tous les deux ans à partir de 5 ans ou coloscopie à 7 ou 10 ans).

 

 

Haut-Risque
(PHR)

Bas-risque
(PBR)

(Très)
Bas-risque

Critères
2021

- ≥ 5 adénomes

-1 adénome ≥ 10 mm

-1 adénome en DHG  (*)

-1 polype festonné (ou PH) ≥ 10 mm (*)

-1 polype festonné dysplasique

- 3 ou 4 adénomes tous < 10 mm et en DBG (*)

- 1 ou plusieurs polypes festonnés

 < 10 mm et sans dysplasie

- 1 ou 2 adénomes tous

< 10 mm et en DBG (*)

- PH <10 mm (*)

- coloscopie normale

 

 

Reco
2021

- 1ère coloscopie à 3 ans

- si normale : 2ème coloscopie à 5 ans, PUIS :

- si normale : consultation de prévention

- 1ère coloscopie à 5 ans, PUIS :

- si normale : consultation de prévention

- consultation de prévention

 (*) : DHG : Dysplasie de Haut Grade, DBG : Dysplasie de Bas Grade, PH : Polype Hyperplasique

 

Commentaires
 

Les recommandations évoluent peu pour les PHR mais les critères de définition sont plus restrictifs avec un nombre requis d’adénomes de petite taille en DBG plus élevé (5 au lieu de 3). Le groupe de Bas-risque conserve un contrôle à 5 ans mais uniquement lorsqu’il y a 3 ou 4 adénomes. En effet, le sous-groupe avec 1 ou 2 adénomes < 10 mm et en DBG, a un profil de risque identique à celui des individus avec coloscopie normale ; ce groupe, qu’on pourrait qualifier de « risque normal » ou « risque de base » fait l’objet d’un suivi très allégé. La grande innovation est la consultation spécialisée de prévention (CSP) qui permettra d’orienter les patients à faible risque vers une surveillance par test FIT ou la poursuite d’une surveillance endoscopique. La décision est laissée à l’appréciation du praticien dans le cadre du colloque singulier médecin-patient. Cette CSP intervient à des moments différents selon le niveau de risque : 3è étape pour les PHR, 2è étape pour les PBR et d’emblée pour les patients à risque (sub)normal ; elle replace l’Hépatogastroenterologue au centre du dispositif de prévention et de dépistage du CCR.

 

Les critères de suivi ne tiennent plus compte des facteurs de risque familiaux qui pourraient n’être pris en considération que pour définir l’âge du premier examen endoscopique (4) ; cette articulation méritera être précisée.

 

Ces nouvelles règles vont donc conduire à une diminution importante du nombre d’examens de surveillance. Aujourd’hui, il est très probable que nous pratiquons trop d’examens chez les mêmes individus et pas assez chez d’autres. Ces recommandations devraient permettre de réorienter les ressources vers un dépistage plus large en première intention des sujets à risque moyen et un dépistage plus précoce et plus personnalisé des patients à risque élevé (4). L’allongement des délais doit faire revoir la définition du cancer d’intervalle car en 7 ou 10 ans bien des choses peuvent survenir indépendamment des lésions oubliées et il ne faudrait pas que cela alourdisse injustement la responsabilité individuelle.

 

(1) Heresbach D, Pienkowski P. Actualisation des recommandations sur le suivi après polypectomie. Que devons nous faire en 2014 ? Acta Endosc 2013 ;43 :307-12
(2) Hassan C, Post-polypectomy colonoscopy surveillance : ESGE guidelines update 2020. Endoscopy 2020 ;52 : 687-700
(3) Lapuelle J, Bernardini D, Robaszkiewicz M et al. Critères de qualité de la coloscopie. Recommandations du CNP-HGE et de la SFED. Hépato-Gastro et Oncologie Digestive 2019 ;26 :15-28
(4) Tian Y, Kharazmi E, Brenner H et al. Calculating the Starting Age for Screening in Relatives of Patients With Colorectal Cancer Based on Data From Large Nationwide Data Sets. Gastroenterology 2020;159 :159-68
Références
 
Titre :

Les nouvelles règles de suivi après polypectomie : une mini-révolution ?

Titre original :

Modalités de surveillance après polypectomie colique

Auteurs :

Michel Robaszkiewicz, Gabriel Rahmi, Thierry Lecomte, Bernard Denis, Eric Vaillant, Olivier Gronier, Stanislas Chaussade

Source(s) :

Article

Revue :

Hépato-Gastro & Oncologie Digestive (HGOD)

Références biblio. :

Hepato-Gastro et Oncologie Digestive 2021 ; 28 :805-16

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Domaine concerné
Thérapeutique

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Arrivée dans la pratique
Immédiat

Rédacteur
Dr Nadim FARES

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À la une 29/09/2021

La cytoréduction chirurgicale, pratiquée en centre expert, reste le traitement de référence de la carcinose péritonéale isolée du cancer colorectal métastatique !

L’atteinte métastatique synchrone du péritoine, est observée chez environ 7 % des patients présentant un cancer colorectal métastatique (CCRm).

 

Celle-ci est associée à un moins bon pronostic (survie médiane de 16,3 mois vs 19,6 et 24,6 mois en cas d’attente hépatique ou pulmonaire isolée). La chirurgie d’exérèse (cytoréduction) macroscopiquement complète est considérée comme le traitement standard de la carcinose péritonéale jugée résécable et l’adjonction d’une chimiothérapie intrapéritonéale (CHIP) restait débattue.


L’objectif de l’essai PRODIGE 7 était d’évaluer l’intérêt de l‘adjonction d’une chimiothérapie intrapéritonéale hyperthermique par oxaliplatine (CHIP) à une chirurgie de cytoréduction seule chez les patients atteints de carcinose résécable (PCI ≤ 25)  d’un CCRm.


265 patients ont été inclus dans cet essai randomisé prospectif français ayant pour critère principal la survie globale (SG). Avec un suivi médian long (63 mois), la SG était similaire dans les deux groupes : cytoréduction +CHIP 41,7 mois vs cytoréduction seule 41,2 mois (HR=1, p=0.99).


Le taux de résection complète de la carcinose, le taux de mortalité post opératoire à 1 mois et le temps médian jusqu’à récidive étaient également similaires alors que la morbidité était augmentée dans le bras cytoréduction + CHIP avec un taux de toxicité sévère (grade ≥ 3)  dans les 30 jours postopératoires de 42 % versus 32 % (NS) et à 60 jours de 26 % versus 15 % (p=0,035).

 

Commentaires
 

L’essai PRODIGE 7 est négatif sur son critère de jugement principal avec l’absence de bénéfice de la CHIP dans le traitement de la carcinose d’un CCRm dans la population globale de l’étude. Un bénéfice en sous-groupe est suggéré pour les carcinoses avec score PCI intermédiaire (PCI 11-15) mais qui ne doit pas changer les pratiques dans ce sous-groupe en l’absence de niveau de preuve suffisant ; des études complémentaires sont nécessaires pour le confirmer. Ainsi la chirurgie de cytoréduction complète seule reste le traitement standard de la carcinose péritonéale résécable d’origine colorectale. Le concept de traitement de la « micro-maladie » péritonéale par la CHIP nécessite d’être encore investigué (avec d’autres drogues cytotoxiques, dans  certains types histologiques spécifiques…).

 

L’étude PRODIGE 7 montre surtout une survie globale longue et relativement inattendue dans le bras contrôle par cytoréduction seule probablement en lien avec la prise en charge des patients dans des centres experts du traitement de la carcinose. Cette constations doit faire discuter pour tout patient avec carcinose péritonéale isolée d’un CCRm une prise en charge chirurgicale pour une résection R0-R1 en RCP dédiée, dans des centres experts.

Références
 
Titre :

La cytoréduction chirurgicale, pratiquée en centre expert, reste le traitement de référence de la carcinose péritonéale isolée du cancer colorectal métastatique !

Titre original :

Cytoreductive surgery plus hyperthermic intraperitoneal chemotherapy versus cytoreductive surgery alone for colorectal peritoneal metastases (PRODIGE 7): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial

Auteurs :

François Quénet, Dominique Elias, Lise Roca, Diane Goéré, Laurent Ghouti, Marc Pocard, Olivier Facy, Catherine Arvieux, Gérard Lorimier, Denis Pezet, Frédéric Marchal, Valeria Loi, Pierre Meeus, Beata Juzyna, Hélène de Forges, Jacques Paineau, Olivier Glehen, on behalf of UNICANCER-GI Group and BIG Renape Group

Source(s) :

Article

Revue :

The Lancet Oncology

Références biblio. :

Lancet Oncology 2021 Feb;22(2):256-266. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30599-4

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Domaine concerné
Thérapeutique

Degré d'innovation
Important

Avancement
Validé

Impact patient

Impact soin
Important

Intérêt

Arrivée dans la pratique
Futur proche

Rédacteur
Docteur Nicolas WILLIET

Enthousiasme

À la une 19/07/2021

Pembrolizumab, une véritable innovation pour les cancers colorectaux avec instabilité des microsatellites

Des données préliminaires ont montré qu’une instabilité des microsatellites (MSI) conférait aux cancers colorectaux (CCR) une sensibilité particulière à l’immunothérapie. Les résultats de l’essai KEYNOTE-177, phase III internationale étaient très attendus.

 

Les patients porteurs d’une tumeur colorectale métastatique MSI-H/dMMR étaient randomisés pour recevoir en 1ère ligne soit le pembrolizumab (anti-PD-1), soit une bichimiothérapie (FOLFOX-6 modifié ou FOLFIRI) associé à une thérapie ciblée (cetuximab ou bevacizumab). L’objectif principal était la survie-sans-progression (SSP) et la survie globale (SG). L’étude était comme attendue positive. La SSP sous pembrolizumab a été doublée par rapport à celle obtenue sous chimiothérapie : 16,5 vs 8,2 mois (HR=0,60 ; IC95% : 0,45-0,80 ; P=0,0002). La tolérance de l’immunothérapie était excellente : des hypothyroïdies et des colites autoimmunes de grade I-II ont été rapportées dans 12 % et 7 % des cas, respectivement. Les données de SG n’étaient pas encore disponibles du fait du nombre d’événements insuffisant. Elles devront être analysées avec prudence en raison de la possibilité de cross over.

 

Commentaires
 

Le pembrolizumab s’impose en 1ère ligne des CCR MSI-H/dMMR avec métastases non résécables. L’AMM devrait être obtenue très prochainement d’autant plus que les données de qualité de vie qui viennent d’être publiées sont très favorables avec le pembrolizumab. A noter qu’environ 45 % des patients ont des tumeurs rapidement progressives dans les deux bras.

 

A défaut de facteur prédictif de réponse identifié, la question d’une combinaison chimiothérapie/immunothérapie durant cette période aurait l’intérêt de limiter ces progressions précoces sous immunothérapie. Il est important de souligner la durée particulièrement prolongée de la réponse sous immunothérapie (médianes : non atteinte ! vs 10,6 mois) avec une courbe de SSP qui tend à s’horizontaliser.

 

Des questions subsistent quant à l’utilisation de l’immunothérapie en cas de métastases potentiellement résécables (vs chimiothérapie péri-opératoire), ou encore en lignes avancées. Les données de SG dans les formes non résécables de cet essai dans lequel le cross-over était autorisé  pourront répondre en partie à cette dernière question. Mais l’exemple du cancer gastrique tend à faire penser à priori que son utilisation en 1ère ligne est plus efficace. A suivre…

Références
 
Titre :

Pembrolizumab, une véritable innovation pour les cancers colorectaux avec instabilité des microsatellites

Titre original :

Pembrolizumab in Microsatellite-Instability–High Advanced Colorectal Cancer

Auteurs :

Thierry André, Kai-Keen Shiu, Tae Won Kim, Benny Vittrup Jensen, Lars Henrik Jensen, Cornelis Punt, Denis Smith, Rocio Garcia-Carbonero, Manuel Benavides, Peter Gibbs, Christelle de la Fouchardiere, Fernando Rivera, Elena Elez, Johanna Bendell, Dung T Le, Takayuki Yoshino, Eric Van Cutsem, Ping Yang, Mohammed Z H Farooqui, Patricia Marinello, Luis A Diaz Jr, KEYNOTE-177 Investigators

Source(s) :

Article

Revue :

New England Journal of Medicine

Références biblio. :

N Engl J Med . 2020 Dec 3;383(23):2207-2218 ; DOI: 10.1056/NEJMoa2017699

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Société Savante des Maladies et Cancers de l'Appareil Digestif

Domaine concerné
Thérapeutique

Degré d'innovation
Important

Avancement
Recherche clinique

Impact patient

Impact soin
Moyen

Intérêt

Arrivée dans la pratique
Futur lointain

Rédacteur
Docteur Vincent HAUTEFEUILLE

Enthousiasme

À la une 08/07/2021

L’immunothérapie néoadjuvante : la référence des futurs essais thérapeutiques dans les cancers colorectaux localisés ?

Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICI) sont en passe de devenir la référence de traitement en monothérapie (Ac anti PD(L)1) ou en bithérapie (anticorps antiPD(L)1 +/- Ac antiCTLA4) en 1ère ligne de traitement des cancers colorectaux métastatiques avec instabilité microsatellite (MSI ou dMMR). En situation localisée, peu de données cliniques sont disponibles. L’hypothèse posée est celle d’une meilleure efficacité des ICI à un stade localisé dans les tumeurs MSS et MSI.

 

L’essai NICHE est un essai prospectif randomisé ayant inclus 40 patients avec un  cancer colique (CC) localisé, soit 21 tumeurs MSI et 20 tumeurs MSS, traités en néoadjuvant par une association nivolumab (3 mg/kg à J1 et J15) + ipilimumab (1 mg/kg à J1) +/- celecoxib (randomisation uniquement dans le groupe MSS, dans l’hypothèse d’un effet synergique des ICI et des antiCOX2) puis chirurgie dans les 6 semaines suivant l’inclusion. L’objectif principal était la tolérance et la faisabilité. Celle-ci était, comme attendu, bonne (13 % d’effets secondaires grade 3-4 liés aux ICI, 10 % de fistule anastomotique). Ainsi, tous les patients ont pu être opérés.

 

Dans le groupe CC MSI, une réponse histologique était observée chez tous les patients évaluables (20/20), dont 7 avec une réponse histologique majeure (< 10 % de cellules tumorales résiduelles) et 12 avec une réponse histologique complète.

 

De façon plus inhabituelle, 3 patients sur 15 évaluables du groupe CC MSS avaient une réponse histologique majeure et 1 avait une réponse partielle. L’infiltrat lymphocytaire T CD8+ PD1+ était prédictif de la réponse dans ce second groupe. Comme attendu, la charge mutationnelle y était plus faible. Enfin, le celecoxib ne montrait pas de signe d’activité.

 

Commentaires
 

Cet essai, original de par son analyse de données cliniques et fondamentales, jette la première pierre de ce à quoi pourrait ressembler le design des futurs essais cliniques des CC localisés avec les ICI.

 

L’efficacité (100 % de réponse histologique) est très prometteuse pour les tumeurs MSI, ouvrant la voie à une réflexion sur leur utilisation pour les gros cancers colorectaux, notamment les T4. Cette bonne réponse au traitement est d’ailleurs en accord avec les résultats de cette association dans le CCRm MSI (Overman M, J Clin Oncol 2018) où un taux de réponse radiologique de 55 % était observé.

 

Pour les tumeurs MSS, il démontre une efficacité non négligeable des ICI avec 26 % de réponse histologique, semblant plus élevée qu’avec une chimiothérapie type FOLFOX (7.6 % de réponse histologique TRG3/4 dans l’essai FOXTROT - Seymour M - ASCO 2019). La présence de la cible PD1 sur les LT CD8+ dans l’infiltrat sur les biopsies pré-thérapeutiques des patients répondeurs explique probablement cette efficacité, comme nous le suggérait Ott P et al (KEYNOTE-028) dans l’analyse des facteurs associés à la réponse après immunothérapie, où l’infiltrat lymphocytaire T, l’expression de la cible PDL1 et/ou une charge mutationnelle élevée étaient prédictifs de la réponse au pembrolizumab.

 

Cette question de l’intérêt de l’immunothérapie tumeurs MSS est d’ailleurs posée par l’essai FFCD 1703 - POCHI, testant l’association du CAPOX-bevacizumab au pembrolizumab dans les cancers coliques métastatiques MSS et pour lesquels la pièce opératoire montrait un fort infiltrat inflammatoire.

 

Bien entendu, la principale limite de cet essai est sa taille. Les effectifs sont petits et aucune conclusion ne peut être faite concernant la réponse histologique sur un plus vaste effectif, une éventuelle amélioration de la survie, la durée optimale de ce traitement néoadjuvant, mais il s’agit là d’une belle preuve de concept de l’efficacité de l’immunothérapie.

Références
 
Titre :

L’immunothérapie néoadjuvante : la référence des futurs essais thérapeutiques dans les cancers colorectaux localisés ?

Titre original :

Neoadjuvant immunotherapy leads to pathological responses in MMR-proficient and MMR-deficient early-stage colon cancers

URL : Neoadjuvant immunotherapy leads to pathological responses in MMR-proficient and MMR-deficient early-stage colon cancers
Auteurs :

Chalabi M, Fanchi LF, Dijkstra KK, Van den Berg JG, Aalbers AG, Sikorska K, Lopez-Yurda M, Grootscholten C, Beets GL, Snaebjornsson P, Maas M, Mertz M, Veninga V, Bounova G, Broeks A, Beets-Tan RG, de Wijkerslooth TR, van Lent AU, Marsman HA, Nuijten E, Kok NF, Kuiper M, Verbeek WH, Kok M, van Leerdam ME, Schumacher TN, Voest EE, Haanen JB.

Source(s) :

Article

Références biblio. :

Nat Med. 2020 Apr;26(4):566-576. doi: 10.1038/s41591-020-0805-8

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Nouvelles mises à jour du TNCD

Les chapitres 3 "Cancer du du côlon non métastatique", 11 "Carcinome hépatocellulaire (cancer primitif du foie)" et 13 "Adénocarcinome de l'intestin grêle" ont été mis à jour. Ils sont consultables dans les rubriques TNCD et Recommandations de la Bibliothèque scientifique du site.

Les chapitres 3 "Cancer du du côlon non métastatique", 11 "Carcinome hépatocellulaire (cancer primitif du foie)" et 13 "Adénocarcinome de l'intestin grêle" ont été mis à jour. Ils sont consultables dans les rubriques TNCD et Recommandations de la Bibliothèque scientifique du site.
Société Savante des Maladies et Cancers de l'Appareil Digestif

Domaine concerné
Thérapeutique

Degré d'innovation
Important

Avancement
Validé

Impact patient

Impact soin
Important

Intérêt

Arrivée dans la pratique
Immédiat

Rédacteur
Dr Yann TOUCHEFEU

Enthousiasme

À la une 30/06/2021

RAPIDO, n’allons pas si vite vers la chirurgie du cancer du rectum localement avancé !

Dans la prise en charge des cancers du rectum localisés, une thérapie totale néoadjuvante (TNT) consiste à intensifier le traitement pré-opératoire en associant une séquence de radiothérapie ou radiochimiothérapie et une séquence de chimiothérapie.

 

L’essai RAPIDO a évalué une stratégie de TNT en incluant 912 patients ayant un cancer localement avancé (cT4, invasion vasculaire extramurale, atteinte du fascia recti ou N2). L’étude a comparé l’ajout d’une chimiothérapie FOLFOX (9 cycles) ou CAPOX (6 cycles) après une radiothérapie courte (5 × 5 Gy) à un protocole de radiochimiothérapie (50 ou 50,4 Gy associé à la capecitabine) standard. Dans le bras standard, la réalisation d’une chimiothérapie adjuvante était au choix du centre. L’objectif principal était le taux d’échec du traitement à 3 ans, combinant les récidives locorégionales, les récidives métastatiques, les décès liés au traitement et l’apparition d’un nouveau cancer primitif colorectal.

 

L’étude est positive, avec un échec du traitement de 23,7 % dans le bras expérimental versus 30,4 % (HR = 0,75 ; p = 0,019) dans le bras contrôle. Le taux de réponse complète histologique était de 28,4 % dans le bras expérimental (versus 14,4 % ; p = < 0,001), et le taux de récidive métastatique était moindre (20 versus 26,8 % ; p = 0,005). Il y a eu cependant davantage de récidive locale dans le bras expérimental (17 % versus 10 %). Il n’y a pas eu de différence en survie globale à 3 ans (89,1 % dans le bras expérimental versus 88,8 %).

 

Commentaires
 

Cette étude est positive sur son objectif principal, et valide ainsi le concept de TNT. Il n’y a malheureusement pas de translation d’un objectif principal atteint à une différence ou signal en faveur d’une différence en survie globale. Cette étude soulève cependant plusieurs interrogations. Le changement d’objectif principal avant la fin de l’étude, pour passer de la survie sans maladie au taux d’échec du traitement suscitera toujours des discussions. Le bras standard n’était pas homogène, puisque la réalisation de la chimiothérapie adjuvante était laissée au choix des centres. La radiothérapie n’était pas la même dans les deux bras, et le délai entre la radiothérapie et la chirurgie n’étaient pas le même. Il est ainsi, par exemple, difficile de savoir si l’augmentation de la réponse pathologique complète (objectif secondaire) dans le bras expérimental est lié à la séquence de chimiothérapie et/ou au délai plus long après la radiothérapie courte. 

 

Avec l’étude PRODIGE 23 qui a évalué l’ajout de 6 cycles de mFOLFIRINOX à une radiochimiothérapie en pré-opératoire, avec des critères d’inclusion différents, cette étude RAPIDO valide le concept de TNT. Il reste à définir précisément les meilleurs candidats à ces nouveaux standards thérapeutiques.

Références
 
Titre :

RAPIDO, n’allons pas si vite vers la chirurgie du cancer du rectum localement avancé !

Titre original :

Short-course radiotherapy followed by chemotherapy before total mesorectal excision (TME) versus preoperative chemoradiotherapy, TME, and optional adjuvant chemotherapy in locally advanced rectal cancer (RAPIDO): a randomised, open-label, phase 3 trial

Auteurs :

Bahadoer RR, Dijkstra EA, van Etten B, Marijnen CAM, Putter H, Kranenbarg EM, Roodvoets AGH, Nagtegaal ID, Beets-Tan RGH, Blomqvist LK, Fokstuen T, Ten Tije AJ, Capdevila J, Hendriks MP, Edhemovic I, Cervantes A, Nilsson PJ, Glimelius B, van de Velde CJH, Hospers GAP; RAPIDO collaborative investigators

Source(s) :

Article

Revue :

The Lancet Oncology

Références biblio. :

Lancet Oncol. 2021 Jan;22(1):29-42. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30555-6. Epub 2020 Dec 7. Erratum in: Lancet Oncol. 2021 Feb;22(2):e42. PMID: 33301740.

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