Cancer colorectal (CCR)

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Société Savante des Maladies et Cancers de l'Appareil Digestif

Domaine concerné
Thérapeutique

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Important

Avancement
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Impact soin
Important

Intérêt

Arrivée dans la pratique
Futur proche

Rédacteur
Docteur Marie Muller

Enthousiasme

À la une 13/12/2022

Immunothérapie néoadjuvante exclusive dans les cancers du rectum localisés MSI : notre futur standard thérapeutique ?

Le traitement de l’adénocarcinome rectal localisé (stades II-III) repose sur une stratégie multidisciplinaire associant chimiothérapie néoadjuvante, radio-chimiothérapie (RCT) puis chirurgie. Une réponse histologique complète est observée dans près de 25 % des cas, avec toutefois des complications post-opératoires ayant un retentissement majeur sur la qualité de vie des patients. Ainsi, des réflexions pour identifier les patients ne relevant pas de cette stratégie thérapeutique sont en plein essor. 5-10 % des adénocarcinomes du rectum présentent une instabilité des microsatellites (MSI). Ce phénotype est associé à une sensibilité accrue à l’immunothérapie par inhibiteurs de checkpoint immunitaires (ICI) dans le cancer colorectal métastatique.

Dans cette étude prospective mono-bras de phase 2, le dostarlimab (ICI anti-PD-1) a été évalué dans l’adénocarcinome rectal localisé de stade II-III MSI, en néoadjuvant, à raison d’une injection IV toutes les 3 semaines pendant 6 mois. En cas de réponse clinique complète (RCC) (TR, imagerie et endoscopie) à 6 mois, une surveillance avec conservation d’organe était proposée tandis qu’une RCT +/- chirurgie était de mise en cas de maladie résiduelle. Sur un total de 16 patients inclus, 12 avaient terminé les 6 mois de dostarlimab au moment de la publication, parmi lesquels 100 % étaient en RCC. Aucun patient n’a donc été traité par RCT ni chirurgie. Au cours de la période de suivi (médiane de 12 mois), ni progression ni récidive n'ont été constatées. Aucun effet secondaire de grade ≥ 3 n’a été à déplorer.

Commentaires

Jusqu’à récemment, la place de la biologie moléculaire dans le cancer colorectal (CCR) était réservée aux tumeurs métastatiques, avec, au premier plan, la détermination du phénotype MSI ou non (MSS). La remarquable efficacité des ICI pour les CCR métastatiques MSI (réponses prolongées voire complètes) a conduit à réfléchir à son utilisation en néoadjuvant, notamment dans des stratégies de réduction du volume tumoral/préservation d’organe comme pour l’adénocarcinome du rectum localisé, MSI.

Cette étude de phase 2 ne permet pas à ce jour un changement de pratique (effectif faible, monocentrique, médiane de suivi courte de 12 mois, aucune donnée histologique). Néanmoins, les résultats observés sont extrêmement encourageants pour ce sous-groupe de patients et donnent de grands espoirs, notamment en termes de préservation d’organe. Bien qu’ils nécessitent d’être confirmés dans une cohorte prospective de plus grande envergure, il est fort probable que les ICI anti PD-(L)1 utilisés en néoadjuvant deviennent dans un futur proche notre nouveau standard pour les patients avec adénocarcinome rectal localement avancé, MSI. Il paraît donc nécessaire de rechercher d’ores et déjà ce phénotype tumoral chez nos patients dans cette situation (5 % des cas), afin de les inclure dans les essais dédiés.

Références

Titre :

Immunothérapie néoadjuvante exclusive dans les cancers du rectum localisés MSI : notre futur standard thérapeutique ?

Titre original :

PD-1 Blockade in Mismatch Repair–Deficient, Locally Advanced Rectal Cancer

Auteurs :

A. Cercek, M. Lumish, J. Sinopoli, J. Weiss, J. Shia, M. Lamendola‑Essel, I.H. El Dika, N. Segal, M. Shcherba, R. Sugarman, Z. Stadler, R. Yaeger, J.J. Smith, B. Rousseau, G. Argiles, M. Patel, A. Desai, L.B. Saltz, M. Widmar, K. Iyer, J. Zhang, N. Gianino, C. Crane, P.B. Romesser, E.P. Pappou, P. Paty, J. Garcia‑Aguilar, M. Gonen, M. Gollub, M.R. Weiser, K.A. Schalper, and L.A. Diaz, Jr.

Source(s) :

Article

Revue :

New England Journal of Medicine

Références biblio. :

N Engl J Med 2022; 386:2363-2376 DOI: 10.1056/NEJMoa2201445

	NEJM : accès au texte intégral via rubrique Revues en ligne du site SNFGE pour membres SNFGE à jour de cotisations

Cancer du côlon non métastatique

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Domaine concerné
Thérapeutique

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Rédacteur
Docteur Marie Muller

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À la une 08/11/2022

Pembrolizumab : une première ligne indiscutable pour les cancers colorectaux métastatiques avec instabilité des microsatellites

Publié en 2020, l’essai Keynote 177 a rapidement placé l’immunothérapie anti PD-1 par pembrolizumab en première ligne des cancers colorectaux (CCR) avec métastases non résécables présentant une instabilité des microsatellites (MSI-H/dMMR). Il s’agissait d’un essai de phase III, multicentrique comparant le pembrolizumab à une bichimiothérapie (FOLFOX ou FOLFIRI) associée à une thérapie ciblée (bevacizumab ou cetuximab), avec la possibilité d’un cross over en cas de progression sous chimiothérapie. La survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG) étaient les 2 objectifs principaux de l’étude.

Les données actualisées de l’essai Keynote 177, après un suivi médian de 44 mois, viennent confirmer définitivement les bénéfices nets apportés par le pembrolizumab en 1^ère ligne du CCR MSI/dMMR avec métastases non résécables face aux traitements conventionnels de chimiothérapie + thérapie ciblée. Dans le bras pembrolizumab, la SSP a été doublée, atteignant une médiane de 16,5 mois versus 8,2 mois dans le bras chimiothérapie (HR 0,59 IC95% : 0,45-0,79). Concernant la SG médiane, elle reste à ce jour « non atteinte » avec le pembrolizumab versus 36.7 mois dans le bras chimiothérapie (différence non statistiquement significative).

La tolérance de l’immunothérapie était nettement meilleure que celle de la chimiothérapie avec 22 % d’effets secondaires de grade 3 (colite/hépatite immuno-médiées) versus 66 % avec la chimiothérapie, soulignant l’amélioration significative de la qualité de vie des patients traités par pembrolizumab.

Commentaires

Les données actualisées de l’essai Keynote 177 (incluant l’analyse finale avec possibilité de cross over pour le groupe chimiothérapie ; n = 56 patients) confortent la position de l’immunothérapie par pembrolizumab en 1^ère ligne des CCR MSI/dMMR avec métastases non résécables.

Le pembrolizumab confère une activité anti-tumorale durable (durée médiane : non atteinte pour le pembrolizumab versus 10,6 mois dans le bras chimiothérapie) avec une incidence accrue de réponses complètes (13 % versus 4 %) ainsi qu’un profil de tolérance meilleur. L’analyse du temps entre la randomisation et la progression en 2^ème ligne (ou décès), a montré que la SSP était au moins deux fois plus longue avec le pembrolizumab administré en 1^ère ligne versus la chimiothérapie. Cela indique que le pembrolizumab offre un plus grand bénéfice s’il est proposé en 1^ère intention pour ces patients. Cependant, il n’a pas été observé de différence significative en termes de SG entre les deux groupes de traitement, ce qui pourrait être lié à la possibilité de cross over (36 % des patients en ont bénéficié dans le cadre de l’étude) mais aussi à un nombre important d’accès à une immunothérapie anti PD-(L)1 en dehors de l’étude (24 %) soit un taux final de cross over de 60 % qui a contribué à améliorer le SG dans le groupe chimiothérapie.

A l’heure actuelle, plusieurs questions persistent notamment celle de la potentialisation des bénéfices apportés par le pembrolizumab dans le CCR métastatique non résécable MSI/dMMR grâce à l’association à des chimiothérapies ou à une immunothérapie par anti-CTLA4. Plusieurs essais sont en cours et nous permettrons de répondre à ces questions dans un avenir proche…

Références

Titre :

Pembrolizumab : une première ligne indiscutable pour les cancers colorectaux métastatiques avec instabilité des microsatellites

Titre original :

Pembrolizumab versus chemotherapy for microsatellite instability-high or mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer (KEYNOTE-177): final analysis of a randomised, open-label, phase 3 study

Auteurs :

Diaz LA Jr, Shiu KK, Kim TW, Jensen BV, Jensen LH, Punt C, Smith D, Garcia-Carbonero R, Benavides M, Gibbs P, de la Fourchardiere C, Rivera F, Elez E, Le DT, Yoshino T, Zhong WY, Fogelman D, Marinello P, Andre T; KEYNOTE-177 Investigators

Source(s) :

Article

Revue :

The Lancet Oncology

Références biblio. :

Lancet Oncol . 2022 May;23(5):659-670. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00197-8.