Cancers autres (hors CCR, CHC et ADKP)

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Rédacteur
Dr Claire GALLOIS

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À la une 04/10/2022

Le nivolumab en association à la chimiothérapie ou à l’ipilimumab en 1ère ligne des carcinomes épidermoïdes de l’œsophage avancés : deux nouvelles options thérapeutiques !

L’étude CheckMate 648 est une étude de phase 3 internationale qui a randomisé 970 patients avec un carcinome épidermoïde (CE) de l’œsophage avancé en 3 bras de traitement de première ligne : le nivolumab (240mg/2 semaines) associé à la chimiothérapie (5FU + cisplatine), le nivolumab (3mg/kg/2sem) associé à l’ipilimumab (1mg/kg/6sem), et la chimiothérapie seule. Les critères de jugement principaux étaient la survie globale (SG) et la survie sans progression (SSP) chez les patients avec une tumeur surexprimant PDL1≥1 % (49 % des patients), puis dans la population globale. La majorité des patients (70 %) était des patients asiatiques.


La SG et la SSP étaient significativement augmentées par l’ajout du nivolumab à la chimiothérapie chez les patients avec une tumeur PDL1 ≥ 1 %  (SG médiane : 15,4 vs 9,1 mois, HR : 0,54, p<0,001 et SSP médiane : 6,9 vs 4,4 mois, HR : 0,65 ; p=0,002) et dans la population globale seulement pour la SG (13,2 vs 10,7 mois, HR : 0,74 ; p=0,002).


La SG était significativement allongée avec la double immunothérapie comparée à la chimiothérapie seule chez les patients avec une tumeur PDL1 ≥ 1 % (13,7 vs 9,1 mois, HR : 0,64 ; p=0,001), et dans une moindre mesure dans la population globale (12,7 vs 10,7 mois, HR : 0,78 ; p=0,001), sans bénéfice en termes de SSP. Dans le sous-groupe de patients avec une tumeur PDL1<1 %, les bras à base de nivolumab (avec chimiothérapie ou ipilimumab) n’apportaient aucun bénéfice en termes de SG ou SSP, par rapport à la chimiothérapie seule. La toxicité était un peu plus importante dans le bras nivolumab + chimiothérapie avec un taux d’effets secondaires de grade 3-4 de 47 % vs 32 % chez ceux traités par nivolumab + ipilimumab et 36 % chez ceux traités par chimiothérapie seule.

 
Commentaires
 

Avant l’ère de l’immunothérapie, le pronostic du CE de l’œsophage avancé était très sombre avec une médiane de SG d’environ 10 mois avec une chimiothérapie de première ligne par 5FU et sel de platine. L’étude KEYNOTE-590 a imposé le pembrolizumab en association à la chimiothérapie de première ligne comme le traitement de référence des CE de l’œsophage avancé avec un score d’expression de PD-L1 CPS ≥10 où il a obtenu une autorisation d’accès précoce par la HAS depuis mars 2022.


Cette étude CheckMate 648 a également montré un bénéfice de SG de l’association nivolumab + chimiothérapie, mais également de la double immunothérapie par nivolumab + ipilimumab par rapport à la chimiothérapie seule chez les patients avec un CE de l’œsophage avancé et une expression tumorale de PDL1 ≥ 1 %. Le bénéfice est plus important pour l’association nivolumab + chimiothérapie, mais l’association nivolumab + ipilimumab peut se révéler intéressante pour les patients non éligibles à la chimiothérapie. Ces 2 nouvelles options thérapeutiques dans cette indication ont obtenu l’AMM européenne mais la HAS n’a pour l’instant pas autorisé leur remboursement en France.
Références
 
Titre :

Le nivolumab en association à la chimiothérapie ou à l’ipilimumab en 1ère ligne des carcinomes épidermoïdes de l’œsophage avancés : deux nouvelles options thérapeutiques !

Titre original :

Nivolumab Combination Therapy in Advanced Esophageal Squamous-Cell Carcinoma

Auteurs :

Doki Y, Ajani JA, Kato K, Xu J, Wyrwicz L, Motoyama S, Ogata T, Kawakami H, Hsu C-H, Adenis A, El Hajbi F, Di Bartolomeo M, Braghiroli MI, Holtved E, Ostoich SA, Kim HR, Ueno M, Mansoor W, Yang W-C, Liu T, Bridgewater J, Makino T, Xynos I, Liu X, Lei M, Kondo K, Patel A, Gricar J, Chau I, Kitagawa Y, CheckMate 648 Trial Investigators

Source(s) :

Article

Revue :

New England Journal of Medicine

Références biblio. :

N Engl J Med . 2022 Feb 3;386(5):449-462. doi: 10.1056/NEJMoa2111380.

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Rédacteur
Docteur Nicolas WILLIET

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À la une 16/09/2022

Encore une victoire du 5FU-NALIRI en seconde ligne dans les cancers bilio-pancréatiques : alors à quand le remboursement en France ?

Le cholangiocarcinome est une maladie de pronostic sombre pour laquelle la Gemcitabine combinée au Cisplatine (GemCis) reste le standard de première ligne depuis 2010.

 

Jusqu’à ces dernières années, il n’y avait pas de traitement de référence en seconde ligne. Le design de l’étude NIFTY est donc conçu dans ce contexte : phase 2b, multicentrique, coréenne, ayant évalué l’intérêt d’ajouter du NALIRI (70 mg/m2 d’irinotecan encapsulé dans une nanoparticule liposomale) au LV5FU2 seul (400 mg/m2 suivi de 2400 mg/m2 sur 46H) toutes les 2 semaines, en traitement de seconde ligne après échec du GemCis. Au total, 174 patients ont été randomisés (1:1) dans cette étude, en stratifiant les patients sur les principaux facteurs pronostiques dont le site tumoral (intra- vs. extra-hépatique vs. vésiculaire). La survie sans progression (SSP) selon les critères RECIST version 1.1 en lecture centralisée (critère de jugement principal) était très nettement supérieure dans le bras expérimental : médiane de 7,1 mois vs. 1,4 mois (HR=0,56 ; IC95% : 0,39-0,81; P=0,0019). La survie globale (SG) était également améliorée (8,6 vs. 5,5 mois; HR=0,68 ; P=0,035). La toxicité était déjà connue et acceptable (neutropénie grade 3-4 : 24 % vs. 1 % ; fatigue : 13 % vs. 3 %).
 
Commentaires
 

Qu’elle ait été centralisée ou évaluée par les cliniciens, la SSP était très en faveur du 5FU-NALIRI et donc l’étude est clairement positive. Le seul reproche souvent évoqué par les cliniciens, en particulier de France, est la non comparaison au FOLFIRI (5FU + irinotecan « classique »), largement utilisé dans cette situation jusqu’à encore récemment. Sur le plan méthodologique et du rationnel, le 5FU était considéré comme une option validée en seconde ligne à cette époque (2018) et les données précliniques étaient en faveur d’une efficacité du NALIRI ainsi que sa supériorité à l’irinotecan. Le gold standard dans cette situation avancée reste la SG et le bénéfice est donc cliniquement pertinent.

 

Néanmoins, l’essai ABC-06 publié en 2021, vient positionner le FOLFOX comme une bonne option de seconde ligne par rapport aux traitements symptomatiques seuls en termes de SG. Le faible coût du FOLFOX comparé au NALIRI vient expliquer en partie l’absence de remboursement en France du NALIRI dans cette indication, alors même que l’étude correspondante de phase 3 dans le cancer du pancréas (étude NAPOLI-1) était également positive en termes de SSP et de SG. A cela s’ajoute les inhibiteurs d’IDH1 ou de FGFR 1, 2 ou 3 pour les 30 % de patients atteints de cholangiocarcinomes intra-hépatiques avec les anomalies moléculaires ciblées, pour lesquels une AMM a été obtenue. Pour espérer un remboursement en France du NALIRI, il faudra peut-être attendre les résultats des essais en cours de seconde ligne dans le cholangiocarcinome dans une population non asiatique (NCT04005339) ou de ceux en première ligne dans le cancer du pancréas (NCT03693677).
Références
 
Titre :

Encore une victoire du 5FU-NALIRI en seconde ligne dans les cancers bilio-pancréatiques : alors à quand le remboursement en France ?

Titre original :

Liposomal irinotecan plus fluorouracil and leucovorin versus fluorouracil and leucovorin for metastatic biliary tract cancer after progression on gemcitabine plus cisplatin (NIFTY): a multicentre, open-label, randomised, phase 2b study

Auteurs :

Changhoon Yoo, Kyu-Pyo Kim, Jae Ho Jeong, Ilhwan Kim, Myoung Joo Kang, Jaekyung Cheon, Byung Woog Kang, Hyewon Ryu, Ji Sung Lee, Kyung Won Kim, Ghassan K Abou-Alfa, Baek-Yeol Ryoo.

Source(s) :

Article

Revue :

The Lancet Oncology

Références biblio. :

Lancet Oncol. 2021 Nov;22(11):1560-1572. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00486-1.

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Confirmation

Rédacteur
Docteur Vincent HAUTEFEUILLE

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À la une 29/08/2022

Radiothérapie interne vectorisée par LUTATHERA dans les tumeurs neuroendocrines de l’intestin moyen : échec, mat et un profil de toxicité rassurant

Constituant un des graals de l’oncologie moderne, le ciblage spécifique de la cellule tumorale par un agent anticancéreux est désormais possible grâce à la radiothérapie interne vectorisée (RIV).

 

On ne présente plus l’essai NETTER-01, essai randomisé de phase III ayant permis de démontrer l’intérêt de la RIV par 177Lu-DOTATATE (LUTATHERA) dans les tumeurs neuroendocrines de l’intestin moyen ou de primitif inconnu, bien différenciées de grade G1 et G2 et fixant intensément en imagerie des récepteurs de la somatostatine. En comparaison au doublement de la dose d’analogues de la somatostatine, la RIV était associée à une médiane de survie sans progression (SSP) de 28.4 mois vs 8.5 mois dans le bras octréotide double dose (HR 0,18 ; IC95% : 0,11 – 0,29). Récemment, ont été publiées les données de survie globale (SG) et de tolérance avec une médiane de suivi de 76.3 mois. En intention de traiter, le 177Lu-DOTATATE augmentait la médiane de SG de 11,7 mois (36,3 mois avec l’octréotide double dose vs 48 mois). La différence n’était pas significative, en partie car 36 % des patients du bras contrôle ont pu bénéficier d’un cross-over. En utilisant la méthode RPSFT (Rank-preserving structured failure time analysis), méthode statistique permettant de s’affranchir du crossover dans les essais randomisés afin d’estimer le résultat du bras contrôle, la SG médiane du bras contrôle était estimée à 30.9 mois. Deux patients (2 %) ont développé un syndrome myélodysplasique, l’un des 2 étant décédé des suites de cet effet secondaire 33 mois après la randomisation. Aucun cas de leucémie aiguë n’a été rapporté. Il n’y avait pas de différence en termes de toxicité rénale entre les 2 bras.
 
Commentaires
 

Il avait été rapporté dans les cohortes historiques étudiant la RIV certaines toxicités notamment rénales et médullaires qui ne sont pas retrouvées dans NETTER-01. Celles-ci sont probablement le fait de l’utilisation d’autres radiopharmaceutiques (notamment l’yttrium 90 ou la combinaison yttrium 90 et lutécium 177, connus pour être plus néphrotoxiques) et de patients ayant reçu préalablement à la RIV des chimiothérapies hématotoxiques (notamment les agents alkylants). Ces données sont donc rassurantes et en ligne avec 2 autres travaux publiés en 2020 évaluant le risque d’hémopathie myéloïde à 2.6 % et de leucémie myéloïde à environ 1 %.

 

En conclusion, comme cela est maintenant bien connu dans les TNE, l’ordre des traitements a son importance car la toxicité augmente à mesure que les lignes se succèdent. De plus, certaines molécules peuvent induire des toxicités séquellaires ayant un impact sur la tolérance ou la faisabilité des lignes ultérieures (néphrotoxicité de la streptozotocine ou hématotoxicité des alkylants comme la dacarbazine ou le témozolomide notamment). En deuxième ligne après analogues de la somatostatine, la néphrotoxicité et la myélotoxicité à long terme de la RIV sont heureusement limitées.
Références
 
Titre :

Radiothérapie interne vectorisée par LUTATHERA dans les tumeurs neuroendocrines de l’intestin moyen : échec, mat et un profil de toxicité rassurant

Titre original :

¹⁷⁷Lu-Dotatate plus long-acting octreotide versus high‑dose long-acting octreotide in patients with midgut neuroendocrine tumours (NETTER-1): final overall survival and long-term safety results from an open-label, randomised, controlled, phase 3 trial

Auteurs :

Jonathan R Strosberg, Martyn E Caplin, Pamela L Kunz, Philippe B Ruszniewski, Lisa Bodei, Andrew Hendifar, Erik Mittra, Edward M Wolin, James C Yao, Marianne E Pavel, Enrique Grande, Eric Van Cutsem, Ettore Seregni, Hugo Duarte, Germo Gericke, Amy Bartalotta, Maurizio F Mariani, Arnaud Demange, Sakir Mutevelic, Eric P Krenning

Source(s) :

Article

Revue :

The Lancet Oncology

Références biblio. :

Lancet Oncol . 2021 Dec;22(12):1752-1763.

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Avancement
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Important

Intérêt

Arrivée dans la pratique
Immédiat

Rédacteur
Professeur Astrid LIÈVRE

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À la une 21/06/2022

ATTRACTION-4 : le nivolumab confirme son intérêt associé à la chimiothérapie en 1ère ligne des adénocarcinomes œso-gastriques avancés

L’étude ATTRACTION-4 est une étude asiatique (Japon, Corée du Sud, Taïwan) randomisée, multicentrique de phase 2/3 visant à évaluer l’intérêt d’ajouter le nivolumab, anticorps anti-PD1, à une chimiothérapie de 1ère ligne chez des patients atteints d’un adénocarcinome avancé de l’estomac ou de la jonction œsogastrique HER2-négatif.

 

Les patients ont été randomisés pour recevoir le nivolumab (360 mg/3 semaines) ou un placebo plus une chimiothérapie à base de S-1 ou capecitabine + oxaliplatine jusqu’à la progression ou toxicité inacceptable. Les objectifs principaux étaient la survie sans progression et la survie globale en intention de traiter, quel que soit l’expression de PD-L1. Au total, 724 patients ont été randomisés.


Après un suivi médian de 26,6 mois, la survie sans progression était significativement allongée dans le bras nivolumab (10,9 vs 8,4 mois ; HR 0,70 ; IC95% : 0,57-0,86) mais il n’y avait pas de différence statistiquement significative en termes de survie globale entre les 2 groupes (17,5 vs 17,2 mois ; HR 0,90 ; IC95% : 0,75-1,08). Le taux de réponse objective était plus élevé dans le bras nivolumab (57 % vs 48 %), avec une médiane de durée de réponse plus longue (12,9 mois vs 8,7 mois). Les toxicités de grade ≥ 3 étaient plus fréquents dans le bras nivolumab (58 % vs 49 %), avec un peu plus de toxicités ayant conduit à un report ou une réduction de dose (47 % vs 39 %), sans toutefois de toxicités majeures.
 
Commentaires
 

Cette étude asiatique est positive sur son critère principal de survie sans progression mais sans bénéfice en survie globale, ce qui pourrait être expliqué par la fréquence de l’immunothérapie dans les lignes ultérieures en Asie ou le nivolumab avait déjà l’AMM. En effet, 25 % des patients du groupe placebo l’ont reçu après progression contre 11 % dans le groupe nivolumab. 


Quoi qu’il en soit, ces résultats rejoignent ceux de l’étude internationale CheckMate 649, de plus grande envergure et correspondant mieux à nos populations caucasiennes de patients (1 581 patients inclus, dont 75 % étaient non asiatiques), récemment publiée, montrant dans cette situation que le nivolumab associée à une chimiothérapie de type FOLFOX ou XELOX améliorait la survie globale (et la survie sans progression) des patients ayant un adénocarcinome oeso-gastrique avec un score positif combiné (Combined Positive Score : CPS) d’expression de PD-L1 ≥ 5 (voir GastroScoop du 19/01/2022). Suite à cette dernière étude, le nivolumab est devenu le nouveau standard dans cette indication et a obtenu l’AMM et un avis favorable au remboursement de l’HAS en association à une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de sels de platine, en première ligne de traitement des patients avec adénocarcinome gastrique, de la jonction œso-gastrique ou de l’œsophage avancé ou métastatique, HER-2 négatif, dont les tumeurs ont un CPS ≥ 5. 
Références
 
Titre :

ATTRACTION-4 : le nivolumab confirme son intérêt associé à la chimiothérapie en 1ère ligne des adénocarcinomes œso-gastriques avancés

Titre original :

Nivolumab plus chemotherapy vs placebo plus chemotherapy in patients with HER2-negative, untreated, unresectable advanced or recurrent gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ATTRACTION-4): a randomised, multicentre, double-blind...

Auteurs :

Kang YK, Chen LT, Ryu MH, Oh DY, Oh SC, Chung HC, Lee KW, Omori T, Shitara K, Sakuramoto S, Chung IJ, Yamaguchi K, Kato K, Sym SJ, Kadowaki S, Tsuji K, Chen JS, Bai LY, Oh SY, Choda Y, Yasui H, Takeuchi K, Hirashima Y, Hagihara S, Boku N.

Source(s) :

Article

Revue :

The Lancet Oncology

Références biblio. :

Lancet Oncol. 2022 Feb;23(2):234-247. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00692-6.

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Nivolumab en traitement adjuvant des...

C.146 - Nivolumab en traitement adjuvant des cancers de l'œsophage ou de la jonction œsogastrique réséqués après une radiochimiothérapie néoadjuvante : suivi de 14 mois minimum de l’étude CheckMate 577

A. Lièvre, M. Moehler, J. Ajani, J. Kuzdzal, T. Zander, E. Van Cutsem, G. Piessen, G. Mendez, J. Feliciano, S. Motoyama, H. Uronis, E. Elimova, C. Grootscholten, K. Geboes, J. Zhang, S. Soleymani, M. Lei, K. Kondo, J. Cleary, R. Kelly

Introduction

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