Cancers autres (hors CCR et CHC)

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Rédacteur
Professeur Astrid LIÈVRE

Enthousiasme

À la une 03/09/2021

Le pembrolizumab : sur la voie d’un nouveau standard en deuxième ligne des cancers de l’œsophage

Cette étude de phase III internationale, KEYNOTE-181, a comparé l’anticorps anti-PD1 pembrolizumab à une monochimiothérapie à base de taxane (paclitaxel ou docetaxel) ou irinotecan (au choix de l’investigateur) chez 628 patients ayant un cancer avancé de l'œsophage (401 carcinomes épidermoïdes et 227 adénocarcinomes) progressif après une première ligne de chimiothérapie.


L'objectif principal était triple : démontrer une amélioration de la survie globale avec le pembolizumab chez :

1) les patients ayant une tumeur surexprimant PD-L1 en immunohistochimie avec un CPS (combined positive score) ≥ 10 ;

2) les patients avec carcinome épidermoïde ;

3) dans la population globale en intention de traiter (ITT). 

 

L’étude est positive pour deux des co-objectifs principaux avec un avantage significatif du pembrolizumab en survie globale en cas de CPS ≥ 10 (n=222) (médiane de 9,3 mois vs 6,7 mois; HR 0,67; IC95%: 0,50-0,89; p < 0,00529) et pour les carcinomes épidermoïdes (8,2 mois vs 7,1 mois; HR 0,75; IC95%: 0,61-0,93; p< 0,0035), tandis qu'il n'y avait pas de différence significative chez l'ensemble de la population en ITT (7,1 mois vs 7,1 mois). Un bénéfice en survie sans progression était également observé dans le groupe de patients avec CPS ≥ 10 (HR 0,73 ; IC95% : 0,54-0,97). Enfin, le taux de réponse objective était amélioré avec l’immunothérapie chez les patients avec CPS ≥10 (21,5 % vs 6,1 %) et chez ceux avec carcinome épidermoïde (16,7 % vs 7,4 %). Le profil de tolérance, comme attendu, était plus favorable côté immunothérapie, avec un taux de toxicité de grade 3-4 de 18 % vs 41 % avec la chimiothérapie cytotoxique.

 

Commentaires
 

Chez les patients ayant carcinome épidermoïde de l'œsophage avancé, il n'existe aucun traitement standard validé au-delà de la première ligne à base de sel de platine.


Les résultats de cette étude viennent corroborer ceux d’une autre étude de phase III, essentiellement asiatique, l’étude ATTRACTION-3, montrant la supériorité du nivolumab, autre anticorps anti-PD1, par rapport à une chimiothérapie à base de taxane après échec d'une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine + platine chez 419 patients ayant un carcinome épidermoïde de l'œsophage avancé (Kato K et al. Lancet Oncol. 2019 ; 20:1506-1517). 


Dans cette indication de deuxième ligne le pembrolizumab apparaît donc comme le traitement de référence des cancers œsophagiens de type épidermoïde ou avec score CPS ≥ 10. Cette molécule a d’ores et déjà obtenu l'AMM aux Etats-Unis en juillet 2019 en 2ème ligne thérapeutique des cancers de l'œsophage (quel que soit l'histologie) surexprimant PD-L1 en immunohistochimie (CPS≥10), mais n’a toujours pas l’AMM en Europe.


Il faut toutefois signaler que, compte tenu des résultats positifs de l’étude KEYNOTE-590 présentés au dernier congrès de l’ESMO 2020, le pembrolizumab devrait avoir sa place prochainement dès la première ligne où il a montré un bénéfice en association à la chimiothérapie (5FU-cisplatine) par rapport à la chimiothérapie seule, au moins pour les carcinomes épidermoïdes (Kato K et al.ESMO 2020, Abs # LBA8).

Références
 
Titre :

Le pembrolizumab : sur la voie d’un nouveau standard en deuxième ligne des cancers de l’œsophage

Titre original :

Randomized Phase III KEYNOTE-181 Study of Pembrolizumab Versus Chemotherapy in Advanced Esophageal Cancer

Auteurs :

Kojima T, Shah MA, Muro K, François E, Adenis A, Hsu CH, Doi T, Moriwaki T, Kim SB, Lee SH, Bennouna J, Kato K, Shen L, Enzinger P, Qin SK, Ferreira P, Chen J, Girotto G, de la Fouchardière C, Senellart H, Al-Rajabi R, Lordick F, Wang R, Suryawanshi S, Bhagia P, Kang SP, Metges JP; KEYNOTE-181 Investigators.

Source(s) :

Article

Revue :

Journal of Clinical Oncology

Références biblio. :

J Clin Oncol. 2020 Dec 10;38(35):4138-4148

Liens utiles
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Rédacteur
Professeur Astrid LIÈVRE

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À la une 10/06/2021

Le nivolumab : enfin un traitement adjuvant efficace chez les patients réséqués d’un cancer de l’œsophage !

Cet essai international de phase III a évalué l’intérêt d’une immunothérapie par l’anticorps anti-PD1 nivolumab versus placebo après résection R0 d’un cancer de l’œsophage chez des patients ayant reçu une radiochimiothérapie (RCT) néoadjuvante et présentant un résidu tumoral sur la pièce opératoire.

 

Au total, 794 patients ont été randomisés selon un ratio 2:1 pour recevoir du nivolumab (240 mg toutes les 2 semaines pendant 4 mois puis 480 mg toutes les 4 semaines pendant 8 mois) ou un placebo. L’étude a inclus une majorité d’adénocarcinomes (71 %) et la tumeur était localisée au niveau de l’œsophage et de la jonction œso-gastrique (JOG) dans 60 % et 40 % des cas respectivement.


L’étude est positive pour son objectif principal, la survie sans maladie, significativement améliorée dans le bras nivolumab par rapport au placebo (médiane de 22,4 mois vs 11,0 mois ; HR = 0,69 ; IC95% : 0,56-0,86 ; p< 0,0003). Ce bénéfice était observé dans tous les sous-groupes, notamment quel que soit l’histologie, l’envahissement ganglionnaire et l’expression de PD-L1. La médiane de survie sans récidive métastatique était également en faveur du nivolumab (28,3 mois vs 17,6 mois ; HR = 0,74 ; IC95% : 0,60-0,92). Le taux de récidive métastatique était, en effet, diminué avec l’immunothérapie (29 % vs 39 %) ainsi que le taux de récidive locorégionale (12 % vs 17 %).  Enfin, le profil de tolérance du nivolumab était, comme attendu, tout à fait acceptable avec seulement 13 % d’effets secondaires sévères de grade 3-4 attribués à l’immunothérapie contre 6 % dans le bras placebo et une qualité de vie similaire dans les deux bras.

 

Commentaires
 

Quelques données complémentaires ont été communiqués au dernier congrès de l’ASCO, concernant notamment la survie sans progression 2, correspondant au temps entre la randomisation et la progression après le premier traitement systémique ultérieur à l’étude ou le décès, également allongée avec le nivolumab (médiane non atteinte vs 32, 1 mois ; HR = 0,77 ; IC95% : 0,60-0,99). Ceci suggère qu’après la récidive, l’utilisation d’un traitement systémique ultérieur, pourtant plus fréquent dans le bras placebo (42 % vs 30 %), ne permet pas de « rattraper » la perte de chance liée à l’absence de traitement adjuvant.

 

Ces données imposent le nivolumab comme le traitement de référence en situation adjuvante chez les patients opérés d’un cancer de l’œsophage avec maladie histologique résiduelle et ayant reçu une RCT néoadjuvante. Il vient d’être approuvé par la FDA aux Etats-Unis et une demande d’AMM européenne auprès de l’EMA est en cours dans cette indication.

Références
 
Titre :

Le nivolumab : enfin un traitement adjuvant efficace chez les patients réséqués d’un cancer de l’œsophage !

Titre original :

Adjuvant Nivolumab in Resected Esophageal or Gastroesophageal Junction Cancer

Auteurs :

Kelly RJ, Ajani JA, Kuzdzal J, Zander T, Van Cutsem E, Piessen G, Mendez G, Feliciano J, Motoyama S, Lièvre A, Uronis H, Elimova E, Grootscholten C, Geboes K, Zafar S, Snow S, Ko AH, Feeney K, Schenker M, Kocon P, Zhang J, Zhu L, Lei M, Singh P, Kondo K, Cleary JM, Moehler M; CheckMate 577 Investigators

Source(s) :

Article

Revue :

New England Journal of Medicine

Références biblio. :

N Engl J Med. 2021 Apr 1;384(13):1191-1203. DOI: 10.1056/NEJMoa2032125

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Domaine concerné
Thérapeutique

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Avancement
Non validé

Impact patient

Impact soin
Important

Intérêt

Arrivée dans la pratique
Futur proche

Rédacteur
Dr Nadim FARES

Enthousiasme

À la une 03/05/2021

Le pemigatinib, nouveau traitement prometteur chez les patients présentant un cholangiocarcinome avec une fusion ou réarrangement du gène FGFR2

Le démembrement moléculaire des cholangiocarcinomes a récemment permis d’identifier les voies de carcinogenèse impliquées dans ce type de cancer hétérogène. Une fusion ou un réarrangement du gène FGFR2 sont présents dans 10 à 15 % des cholangiocarcinomes intra hépatiques (CCI). Ils sont responsables d’un signal de prolifération cellulaire contre lequel des inhibiteurs spécifiques (anti-FGFR) sont en développement.

 

L’étude de phase II multicentrique, multicohorte, FIGHT 202 a évalué l’efficacité du pemigatinib, un inhibiteur oral anti-FGFR, (anti FGFR1/2/3), chez 146 patients avec un CCI localement évolué ou métastatique. 107 patients présentaient l’anomalie cible : une fusion/réarrangement du gène FGFR2. Deux autres cohortes concernaient des patients présentant une autre anomalie de FGFR (20 patients) ou pas d’anomalie sur FGFR (19 patients). Le taux de réponse objective était de 35 % dans la cohorte avec fusion/réarrangement de FGFR2 vs 0 % dans les 2 autres cohortes. La survie sans progression était plus élevée en cas de fusion/réarrangement FGFR2 que dans les 2 autres cohortes (6,9 versus 2,1 et 1,7 mois respectivement). La survie à 1 an était également nettement améliorée : 68 % en cas de fusion/réarrangement FGFR2 vs 23 et 13 % dans les 2 autres cohortes. Le profil de tolérance était globalement correct (toxicité de grade ≥3 observée dans 63% des cas). La toxicité la plus fréquente était l’hyperphosphatémie (64 % tous grades).

 

Commentaires
 

Le cholangiocarcinome voit son incidence en augmentation dans les pays développés et conserve un pronostic sombre (survie à 5 ans < 10 %).

 

La plupart des cas sont diagnostiqués à un stade avancé avec une médiane de survie globale inférieure à 1 an sous chimiothérapie. Les thérapies ciblées anti-antigéniques et anti-EGFR se sont avérées décevantes ; l’immunothérapie est en cours d’évaluation. Mais le démembrement moléculaire, grâce aux nouvelles techniques de séquençage, a permis de jeter un regard neuf sur ces pathologies très hétérogènes qu’on traitait jusqu'à présent selon les mêmes standards. Dans le cas des CCI, 2 voies impliquées dans la carcinogenèse attirent particulièrement l’attention en raison d’un ciblage possible: les fusions/ré-arrangements du gène FGFR2 (10-15 % des CCI) et la mutation de IDH1 (10 %).

 

Cette étude de phase II, FIGHT 202, est très encourageante : un taux de réponse objective de 35 %, une amélioration de la survie sans progression. Toutefois il s’agit d’une étude de phase II non randomisée avec ses limites d’interprétation. On espère beaucoup d’une confirmation en phase III (étude en première ligne en cours impliquant plusieurs centres français). En parallèle, l’étude ClarIDHy (étude de phase III publiée dans le même mois) vient confirmer l’intérêt de rechercher une mutation IDH1 permettant d’étoffer l’arsenal  thérapeutique en 2ème/3ème ligne chez les patients présentant cette mutation (10 % des CCI). Ces deux traitements permettent désormais d’envisager une approche thérapeutique personnalisée chez près de 25 % des patients avec un CCI. Un effort sera nécessaire au niveau des plateformes de biologie moléculaire pour implanter ces analyses en routine.

Références
 
Titre :

Le pemigatinib, nouveau traitement prometteur chez les patients présentant un cholangiocarcinome avec une fusion ou réarrangement du gène FGFR2

Titre original :

Pemigatinib for previously treated, locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma: a multicentre, open-label, phase 2 study

Auteurs :

Abou-Alfa GK, Sahai V, Hollebecque A, Vaccaro G, Melisi D, Al-Rajabi R, Paulson AS, Borad MJ, Gallinson D, Murphy AG, Oh DY, Dotan E, Catenacci DV, Van Cutsem E, Ji T, Lihou CF, Zhen H, Féliz L, Vogel A.

Source(s) :

Article

Revue :

The Lancet Oncology

Références biblio. :

Lancet Oncology 2020 May;21(5):671-684

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