Cancers autres (hors CCR et CHC)

L’étude Checkmate 649 est une étude de phase III internationale randomisée évaluant l’efficacité et la tolérance du nivolumab associé à une chimiothérapie (FOLFOX ou XELOX) dans le traitement de première ligne d’un adénocarcinome gastrique, de la jonction œso-gastrique avancé ou de l’œsophage, HER2 négatif.

L’étude comportait 3 bras de traitement : chimiothérapie seule, chimiothérapie + nivolumab, et nivolumab + ipilimumab avec une randomisation 1 :1 :1. Le bras nivolumab + ipilimumab a été clos prématurément et les résultats ne sont pas présentés dans cet article, mais l’ont été plus récemment au congrès de l’ESMO en septembre 2021.

Les patients pouvaient être inclus quel que soit le score CPS d’expression intra-tumorale de PD-L1. Les objectifs principaux étaient la survie sans progression en lecture centralisée et la survie globale chez les patients ayant une tumeur avec score PD-L1 CPS ≥5.

Dans cette étude, 789 patients ont été randomisés dans le bras chimiothérapie + nivolumab, 792 dans le bras chimiothérapie seule.

Les objectifs principaux sont atteints, avec une survie sans progression (médiane de 7,7 versus 6,0 mois, HR 0,68 [IC 98 % : 0,56–0,81]; p<0·0001) et une survie globale (médiane de 14.4 versus 11.1 mois, HR 0,71 [IC 98,4% CI 0,59–0,86]; p<0,0001) significativement meilleures dans le bras chimiothérapie + nivolumab. 

Concernant les objectifs secondaires, une amélioration significative de la survie globale et de la survie sans progression était également observée lorsque l’analyse incluait les patients ayant un score PD-L1-CPS ≥1 ou tous les patients quel que soit le score PD-L1-CPS. Les toxicités étaient celles attendues avec ces traitements.

L’étude est donc positive avec un net bénéfice et devra modifier la pratique, le nivolumab n’a cependant pas encore d’AMM et de remboursement en France dans cette indication.

L’objectif principal ne concerne que les patients ayant un score PD-L1 CPS ≥ 5. L’étude est aussi positive (objectif secondaire) en cas de tumeur ayant un score PDL1 CPS ≥1, et quel que soit le CPS, mais il est difficile de conclure sur le bénéfice propre des patients ayant un score PDL1 CPS égal à 0 ou entre 1 et 4. 

Sur les 1 581 patients randomisés, la tumeur avait un statut MSS (MicroSatellite Stable) dans 87 % des cas, MSI (MicroSatellite Instable) dans 3 % des cas, et indéterminé dans 10 % des cas. Pour les patients ayant un score PD-L1 CPS ≥ 5, ces proportions étaient de 89 %, 3 % et 8 %. Chez les patients un score PD-L1 CPS ≥ 5, le bénéfice en survie globale était présent dans le cas des tumeurs MSI et des tumeurs MSS, avec un HR certes meilleur en cas de tumeur MSI (0,33 (IC 95% 0,12-0,87) versus 0,73 (0,62-0,85)). Il est donc important de rappeler que le statut MSI doit maintenant être recherché chez tous les patients ayant un adénocarcinome œso-gastrique (recommandations INCa novembre  2021), mais que le bénéfice de l’immunothérapie ne se limite pas aux tumeurs MSI.

L’étude KEYNOTE-590 est une étude de phase 3 internationale qui a évalué l’ajout d’un anticorps anti-PD-L1, le pembrolizumab à une chimiothérapie cytotoxique de référence en première ligne de traitement des cancers, carcinomes épidermoïdes (CE) ou adénocarcinomes (ADK), avancés de l’œsophage ou de la jonction œso-gastrique.

Au total, 749 patients (hommes 83 %, CE 73 %) ont été randomisés pour recevoir une chimiothérapie par 5FU-Cisplatine (5-FU 800 mg/m² IV J1-5 et Cisplatine 80 mg/m² J1 toutes les 3 semaines) associée au pembrolizumab (200 mg IV toutes les 3 semaines) ou à un placebo, avec pour objectif principal la survie globale chez les patients avec CE et un score d’expression intra-tumorale PD-L1 CPS ≥ 10, ainsi que la survie globale et la survie sans progression chez les patients avec CE, avec PD-L1 CPS ≥ 10 et chez tous les patients randomisés.

A la première analyse intermédiaire, après un suivi médian de 22,6 mois, les résultats sont en faveur du bras pembrolizumab dans tous les groupes de patients pré-spécifiés :

• Bénéfice en termes de survie globale chez les patients avec CE et CPS ≥ 10 (médiane de 13,9 vs 8,8 mois ; HR 0,57; IC95% : 0,43-0,75; p < 0,0001), chez ceux avec CE (12,6 vs 9,8 mois ; HR 0,72; p = 0,0006), chez ceux avec PD-L1 CPS ≥ 10 (13,5 vs 9,4 mois; HR 0,62; p < 0,0001) et chez l’ensemble des patients randomisés (12,4 vs 9,8 mois; HR 0,73; p < 0,0001).
• Bénéfice en termes de survie sans progression chez tous les patients avec CE (6,3 vs 5,8 mois ; HR 0,65 ; p<0,0001), chez ceux avec PD-L1 CPS ≥ 10 (7,5 vs 5,5 mois; HR 0,51 ; p<0,0001) et chez tous les patients randomisés, quel que soit l’histologie et le niveau d’expression de PD-L1 (6,3 vs 5,8 mois; 0,65 ; p<0,0001)
• Bénéfice en termes de taux de réponse : 45,0 % vs 29,3 % (p < 0,0001) dans la population globale.

La tolérance était tout à fait acceptable, sans majoration significative des effets secondaires ≥ grade 3 (72 % avec pembrolizumab vs 68 % avec le placebo), ni des interruptions de traitement pour cause de toxicité (respectivement de 19 % vs 12 %).

La chimiothérapie par 5-FU et sel de platine était jusqu’à présent le traitement de première ligne de référence des cancers avancés de l’œsophage et de la jonction œsogastrique. L’étude KEYNOTE-590 impose donc le pembrolizumab, associé à cette combinaison de chimiothérapie, comme le nouveau standard de première ligne des cancers de l’œsophage localement avancés non résécables ou métastatiques surexprimant PD-L1 avec un CPS ≥ 10, et ceci quel que soit l’histologie.

Suite à cette étude, le pembrolizumab a obtenu l’AMM européenne dans cette indication mais l’HAS n’a pour l’instant pas autorisé son remboursement, ce qui va donc en limiter l’accès puisque sa prescription reste à la charge des établissements de santé.

En cas de CE et de PD-L1 CPS ≥10, l’effet du prembrolizumab était maximal dans l’étude KEYNOTE-590. Plusieurs autres études de phase 3 dédiées aux CE ont depuis montré un bénéfice significatif et constant de l’ajout d’un anticorps anti-PDL1 (nivolumab, camrelizumab, toripalimab et sintilimab) à une chimiothérapie de première ligne (essais ChekMate-648, ESCORT 1st, JUPITER-6 et ORIENT-15) dans cette histologie qui constitue indéniablement le sous-groupe tirant le plus du bénéfice de l’immunothérapie.

Il n’y avait jusqu’à présent aucune phase III validant un standard de traitement en 2^ème ligne (L2) dans les adénocarcinomes des voies biliaires avancés progressifs après une 1^ère ligne (L1) par gemcitabine cisplatine (Valle J - NEJM 2010;362:1273–81).

L’étude anglaise de phase III randomisée (1:1) ABC-06 a inclus 162 patients et a comparé le FOLFOX4 simplifié (tous les 15 jours, maximum 12 cures) aux soins de supports exclusifs en L2. L’objectif principal était la survie globale, et la considération de facteurs de stratification (sensibilité aux platines lors de la L1 - durée de la chimiothérapie de L1 > 3 mois -, albuminémie, stade localement avancé ou métastatique) était préplanifiée. Les patients devaient être OMS 0-1 (OMS 0 dans 1/3 des cas). L’essentiel des cancers étaient d’origine intrahépatique (un peu moins de la moitié). Les groupes étaient globalement équilibrés sauf pour le CA19.9 (plus élevé dans le bras soins de supports) et le taux de sensibilité aux platines (16 % dans le bras FOLFOX et 7 % dans l’autre bras).

Cette étude est positive, avec une amélioration modeste de la médiane de survie globale (SG) qui passe de 5,3 à 6,2 mois dans le bras FOLFOX, le hazard ratio (HR) ajusté étant à 0.69 (IC95% : 0.5-0.97, p=0.031). Quand on considère le taux de survie à 12 mois, celui-ci est meilleur dans le bras FOLFOX (25,9 % contre 11,4 %). Néanmoins, la différence disparait à 18 mois, avec des taux de SG similaires, de l’ordre de 10 %.

La réponse objective était de 5 % dans le bras traitement et le taux de contrôle de 33 %.

Fait notable, les analyses de sous-groupes laissent entendre un bénéfice plus net pour les patients ayant résisté au GemCis (durée de la L1 < 3 mois), puisque le HR était à 0.63 (IC95% : 0.41-0.96) alors qu’il n’était que de 0.81 (avec un IC95% du HR comprenant 1) pour les patients platine sensibles en L1.

Enfin, il y avait, comme attendu, plus de toxicité de grade 3-5 dans le bras FOLFOX (69 % vs 52 %), principalement de type neutropénie (12 %), asthénie (11 %) et infection (10 %).

Cet essai, bien que montrant un effet modeste du FOLFOX, définit bien un nouveau standard de traitement en L2 des adénocarcinomes des voies biliaires avancés. Néanmoins, il ne demande qu’à être challengé par d’autres thérapeutiques.

Les cholangiocarcinomes (CCK) (notamment intrahépatiques) présentent des altérations moléculaires ciblables et des traitements spécifiques pourraient être plus efficaces. 

Dans l’étude CLARIDHY (Abou-Alfa GK - Lancet Oncol 2020;21:796-807), l’ivosidenib dans les tumeurs IDH1 mutées (13 % des CCK intrahépatiques), permettait une survie sans progression de 2.7 mois contre 1.4 mois dans le bras placebo, avec un HR à 0.37 (IC95% : 0.25- 0.54) bien supérieur à celui observé dans l’essai ABC-06. Citons aussi les CCK présentant un réarrangement ou une fusion de FGFR2 (15 % des CCK) en cours d’évaluation ou les CCK mutés BRAF V600E, pour lesquels les thérapies ciblées sont prometteuses. Concernant les inhibiteurs de point de contrôle immunitaires (antiPD(L)1 +/- anti CTLA4), ils ont probablement tous leur place dans les rares cas de CCK avec instabilité microsatellite (KEYNOTE 028 et 158 – Banj YJ ASCO 2019 – Abstr 4079). Pour les autres CCK, l’immunothérapie semble peu utile mais pourrait trouver sa place si elle démontre une efficacité dans des sous-groupes d’intérêt (essai PRODIGE 57 – IMMUNOBIL, dont les inclusions sont bientôt terminées).

Enfin, comme le laisse entendre l’étude franco-italienne CT2BIL de l’AGEO (Neuzillet C – Eur J Cancer 2019;111:94-106), le type de chimiothérapie de L2 (5FU vs FOLFIRI vs 5FU-platine vs autres) n’était pas associé à la survie globale, laissant penser que le 5FU ou le FOLFIRI, largement prescrit dans cette indication, ne font pas mieux.

En conclusion, le FOLFOX est efficace en 2^ème ligne de traitement des CCK progressifs après GemCis chez des patients en bon état général. Il pourrait néanmoins être concurrencé dans le futur par d’autres molécules dans les cas de CCK avec altération moléculaire ciblable (IDH1, FGFR2, dMMR/MSI-H notamment).

Cette étude de phase III internationale, KEYNOTE-181, a comparé l’anticorps anti-PD1 pembrolizumab à une monochimiothérapie à base de taxane (paclitaxel ou docetaxel) ou irinotecan (au choix de l’investigateur) chez 628 patients ayant un cancer avancé de l'œsophage (401 carcinomes épidermoïdes et 227 adénocarcinomes) progressif après une première ligne de chimiothérapie.

L'objectif principal était triple : démontrer une amélioration de la survie globale avec le pembolizumab chez :

1) les patients ayant une tumeur surexprimant PD-L1 en immunohistochimie avec un CPS (combined positive score) ≥ 10 ;

2) les patients avec carcinome épidermoïde ;

3) dans la population globale en intention de traiter (ITT). 

L’étude est positive pour deux des co-objectifs principaux avec un avantage significatif du pembrolizumab en survie globale en cas de CPS ≥ 10 (n=222) (médiane de 9,3 mois vs 6,7 mois; HR 0,67; IC95%: 0,50-0,89; p < 0,00529) et pour les carcinomes épidermoïdes (8,2 mois vs 7,1 mois; HR 0,75; IC95%: 0,61-0,93; p< 0,0035), tandis qu'il n'y avait pas de différence significative chez l'ensemble de la population en ITT (7,1 mois vs 7,1 mois). Un bénéfice en survie sans progression était également observé dans le groupe de patients avec CPS ≥ 10 (HR 0,73 ; IC95% : 0,54-0,97). Enfin, le taux de réponse objective était amélioré avec l’immunothérapie chez les patients avec CPS ≥10 (21,5 % vs 6,1 %) et chez ceux avec carcinome épidermoïde (16,7 % vs 7,4 %). Le profil de tolérance, comme attendu, était plus favorable côté immunothérapie, avec un taux de toxicité de grade 3-4 de 18 % vs 41 % avec la chimiothérapie cytotoxique.

Chez les patients ayant carcinome épidermoïde de l'œsophage avancé, il n'existe aucun traitement standard validé au-delà de la première ligne à base de sel de platine.

Les résultats de cette étude viennent corroborer ceux d’une autre étude de phase III, essentiellement asiatique, l’étude ATTRACTION-3, montrant la supériorité du nivolumab, autre anticorps anti-PD1, par rapport à une chimiothérapie à base de taxane après échec d'une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine + platine chez 419 patients ayant un carcinome épidermoïde de l'œsophage avancé (Kato K et al. Lancet Oncol. 2019 ; 20:1506-1517). 

Dans cette indication de deuxième ligne le pembrolizumab apparaît donc comme le traitement de référence des cancers œsophagiens de type épidermoïde ou avec score CPS ≥ 10. Cette molécule a d’ores et déjà obtenu l'AMM aux Etats-Unis en juillet 2019 en 2^ème ligne thérapeutique des cancers de l'œsophage (quel que soit l'histologie) surexprimant PD-L1 en immunohistochimie (CPS≥10), mais n’a toujours pas l’AMM en Europe.

Il faut toutefois signaler que, compte tenu des résultats positifs de l’étude KEYNOTE-590 présentés au dernier congrès de l’ESMO 2020, le pembrolizumab devrait avoir sa place prochainement dès la première ligne où il a montré un bénéfice en association à la chimiothérapie (5FU-cisplatine) par rapport à la chimiothérapie seule, au moins pour les carcinomes épidermoïdes (Kato K et al.ESMO 2020, Abs # LBA8).

Cet essai international de phase III a évalué l’intérêt d’une immunothérapie par l’anticorps anti-PD1 nivolumab versus placebo après résection R0 d’un cancer de l’œsophage chez des patients ayant reçu une radiochimiothérapie (RCT) néoadjuvante et présentant un résidu tumoral sur la pièce opératoire.

Au total, 794 patients ont été randomisés selon un ratio 2:1 pour recevoir du nivolumab (240 mg toutes les 2 semaines pendant 4 mois puis 480 mg toutes les 4 semaines pendant 8 mois) ou un placebo. L’étude a inclus une majorité d’adénocarcinomes (71 %) et la tumeur était localisée au niveau de l’œsophage et de la jonction œso-gastrique (JOG) dans 60 % et 40 % des cas respectivement.

L’étude est positive pour son objectif principal, la survie sans maladie, significativement améliorée dans le bras nivolumab par rapport au placebo (médiane de 22,4 mois vs 11,0 mois ; HR = 0,69 ; IC95% : 0,56-0,86 ; p< 0,0003). Ce bénéfice était observé dans tous les sous-groupes, notamment quel que soit l’histologie, l’envahissement ganglionnaire et l’expression de PD-L1. La médiane de survie sans récidive métastatique était également en faveur du nivolumab (28,3 mois vs 17,6 mois ; HR = 0,74 ; IC95% : 0,60-0,92). Le taux de récidive métastatique était, en effet, diminué avec l’immunothérapie (29 % vs 39 %) ainsi que le taux de récidive locorégionale (12 % vs 17 %).  Enfin, le profil de tolérance du nivolumab était, comme attendu, tout à fait acceptable avec seulement 13 % d’effets secondaires sévères de grade 3-4 attribués à l’immunothérapie contre 6 % dans le bras placebo et une qualité de vie similaire dans les deux bras.

Quelques données complémentaires ont été communiqués au dernier congrès de l’ASCO, concernant notamment la survie sans progression 2, correspondant au temps entre la randomisation et la progression après le premier traitement systémique ultérieur à l’étude ou le décès, également allongée avec le nivolumab (médiane non atteinte vs 32, 1 mois ; HR = 0,77 ; IC95% : 0,60-0,99). Ceci suggère qu’après la récidive, l’utilisation d’un traitement systémique ultérieur, pourtant plus fréquent dans le bras placebo (42 % vs 30 %), ne permet pas de « rattraper » la perte de chance liée à l’absence de traitement adjuvant.

Ces données imposent le nivolumab comme le traitement de référence en situation adjuvante chez les patients opérés d’un cancer de l’œsophage avec maladie histologique résiduelle et ayant reçu une RCT néoadjuvante. Il vient d’être approuvé par la FDA aux Etats-Unis et une demande d’AMM européenne auprès de l’EMA est en cours dans cette indication.

Le démembrement moléculaire des cholangiocarcinomes a récemment permis d’identifier les voies de carcinogenèse impliquées dans ce type de cancer hétérogène. Une fusion ou un réarrangement du gène FGFR2 sont présents dans 10 à 15 % des cholangiocarcinomes intra hépatiques (CCI). Ils sont responsables d’un signal de prolifération cellulaire contre lequel des inhibiteurs spécifiques (anti-FGFR) sont en développement.

L’étude de phase II multicentrique, multicohorte, FIGHT 202 a évalué l’efficacité du pemigatinib, un inhibiteur oral anti-FGFR, (anti FGFR1/2/3), chez 146 patients avec un CCI localement évolué ou métastatique. 107 patients présentaient l’anomalie cible : une fusion/réarrangement du gène FGFR2. Deux autres cohortes concernaient des patients présentant une autre anomalie de FGFR (20 patients) ou pas d’anomalie sur FGFR (19 patients). Le taux de réponse objective était de 35 % dans la cohorte avec fusion/réarrangement de FGFR2 vs 0 % dans les 2 autres cohortes. La survie sans progression était plus élevée en cas de fusion/réarrangement FGFR2 que dans les 2 autres cohortes (6,9 versus 2,1 et 1,7 mois respectivement). La survie à 1 an était également nettement améliorée : 68 % en cas de fusion/réarrangement FGFR2 vs 23 et 13 % dans les 2 autres cohortes. Le profil de tolérance était globalement correct (toxicité de grade ≥3 observée dans 63% des cas). La toxicité la plus fréquente était l’hyperphosphatémie (64 % tous grades).

Le cholangiocarcinome voit son incidence en augmentation dans les pays développés et conserve un pronostic sombre (survie à 5 ans < 10 %).

La plupart des cas sont diagnostiqués à un stade avancé avec une médiane de survie globale inférieure à 1 an sous chimiothérapie. Les thérapies ciblées anti-antigéniques et anti-EGFR se sont avérées décevantes ; l’immunothérapie est en cours d’évaluation. Mais le démembrement moléculaire, grâce aux nouvelles techniques de séquençage, a permis de jeter un regard neuf sur ces pathologies très hétérogènes qu’on traitait jusqu'à présent selon les mêmes standards. Dans le cas des CCI, 2 voies impliquées dans la carcinogenèse attirent particulièrement l’attention en raison d’un ciblage possible: les fusions/ré-arrangements du gène FGFR2 (10-15 % des CCI) et la mutation de IDH1 (10 %).

Cette étude de phase II, FIGHT 202, est très encourageante : un taux de réponse objective de 35 %, une amélioration de la survie sans progression. Toutefois il s’agit d’une étude de phase II non randomisée avec ses limites d’interprétation. On espère beaucoup d’une confirmation en phase III (étude en première ligne en cours impliquant plusieurs centres français). En parallèle, l’étude ClarIDHy (étude de phase III publiée dans le même mois) vient confirmer l’intérêt de rechercher une mutation IDH1 permettant d’étoffer l’arsenal  thérapeutique en 2^ème/3^ème ligne chez les patients présentant cette mutation (10 % des CCI). Ces deux traitements permettent désormais d’envisager une approche thérapeutique personnalisée chez près de 25 % des patients avec un CCI. Un effort sera nécessaire au niveau des plateformes de biologie moléculaire pour implanter ces analyses en routine.