Cancers autres (hors CCR et CHC)

Le démembrement moléculaire des cholangiocarcinomes a récemment permis d’identifier les voies de carcinogenèse impliquées dans ce type de cancer hétérogène. Une fusion ou un réarrangement du gène FGFR2 sont présents dans 10 à 15 % des cholangiocarcinomes intra hépatiques (CCI). Ils sont responsables d’un signal de prolifération cellulaire contre lequel des inhibiteurs spécifiques (anti-FGFR) sont en développement.

L’étude de phase II multicentrique, multicohorte, FIGHT 202 a évalué l’efficacité du pemigatinib, un inhibiteur oral anti-FGFR, (anti FGFR1/2/3), chez 146 patients avec un CCI localement évolué ou métastatique. 107 patients présentaient l’anomalie cible : une fusion/réarrangement du gène FGFR2. Deux autres cohortes concernaient des patients présentant une autre anomalie de FGFR (20 patients) ou pas d’anomalie sur FGFR (19 patients). Le taux de réponse objective était de 35 % dans la cohorte avec fusion/réarrangement de FGFR2 vs 0 % dans les 2 autres cohortes. La survie sans progression était plus élevée en cas de fusion/réarrangement FGFR2 que dans les 2 autres cohortes (6,9 versus 2,1 et 1,7 mois respectivement). La survie à 1 an était également nettement améliorée : 68 % en cas de fusion/réarrangement FGFR2 vs 23 et 13 % dans les 2 autres cohortes. Le profil de tolérance était globalement correct (toxicité de grade ≥3 observée dans 63% des cas). La toxicité la plus fréquente était l’hyperphosphatémie (64 % tous grades).

Le cholangiocarcinome voit son incidence en augmentation dans les pays développés et conserve un pronostic sombre (survie à 5 ans < 10 %).

La plupart des cas sont diagnostiqués à un stade avancé avec une médiane de survie globale inférieure à 1 an sous chimiothérapie. Les thérapies ciblées anti-antigéniques et anti-EGFR se sont avérées décevantes ; l’immunothérapie est en cours d’évaluation. Mais le démembrement moléculaire, grâce aux nouvelles techniques de séquençage, a permis de jeter un regard neuf sur ces pathologies très hétérogènes qu’on traitait jusqu'à présent selon les mêmes standards. Dans le cas des CCI, 2 voies impliquées dans la carcinogenèse attirent particulièrement l’attention en raison d’un ciblage possible: les fusions/ré-arrangements du gène FGFR2 (10-15 % des CCI) et la mutation de IDH1 (10 %).

Cette étude de phase II, FIGHT 202, est très encourageante : un taux de réponse objective de 35 %, une amélioration de la survie sans progression. Toutefois il s’agit d’une étude de phase II non randomisée avec ses limites d’interprétation. On espère beaucoup d’une confirmation en phase III (étude en première ligne en cours impliquant plusieurs centres français). En parallèle, l’étude ClarIDHy (étude de phase III publiée dans le même mois) vient confirmer l’intérêt de rechercher une mutation IDH1 permettant d’étoffer l’arsenal  thérapeutique en 2^ème/3^ème ligne chez les patients présentant cette mutation (10 % des CCI). Ces deux traitements permettent désormais d’envisager une approche thérapeutique personnalisée chez près de 25 % des patients avec un CCI. Un effort sera nécessaire au niveau des plateformes de biologie moléculaire pour implanter ces analyses en routine.

L’étude KEYNOTE-62 est une étude de phase III internationale randomisée évaluant l’efficacité et la tolérance du pembrolizumab (P) seul ou associé à une chimiothérapie (C), comparativement à une chimiothérapie seule, dans le traitement de première ligne d’un adénocarcinome gastrique ou de la jonction œso-gastrique avancé, HER2 négatif et avec score d’expression de PDL1 CPS (combined positive score) ≥1. Les patients étaient randomisés selon un ratio 1:1:1 entre P 200mg, P associé à C (cisplatine 80mg/m2 J1 et 5-Fluorouracile 800mg/m2 J1 à J5 ou capécitabine 1000mg/m2 2 fois par jour J1 à J14), ou C associé au placebo, toutes les 3 semaines.

Les objectifs primaires étaient multiples : survie globale chez les patients avec tumeur ayant un CPS ≥1 et un CPS ≥10, survie sans progression pour les tumeurs avec CPS ≥1. Quatre hypothèses étaient testées en parallèle, avec un risque α global unilatéral de 2,5% : 

• non-infériorité en survie globale, P versus C dans le groupe avec CPS ≥1
• supériorité en survie globale, P+C versus C dans le groupe avec CPS ≥1
• supériorité en survie globale, P+C versus C dans le groupe avec CPC≥10
• supériorité en survie sans progression, P+C versus C dans le groupe avec CPS ≥1
   

En fonction des résultats de ces premières analyses, trois autres analyses pouvaient être prévues :

• supériorité en survie globale, P versus C dans le groupe avec CPS ≥1
• supériorité en survie globale, P versus C dans le groupe avec CPS ≥ 10
• supériorité en taux de réponse objective, P+C versus C dans le groupe avec CPC≥1

L’étude a randomisé 763 patients. Un seul objectif principal de l’étude a été atteint : la non infériorité en survie globale de P versus C pour les cancers avec CPS ≥1 : médiane 10,6 mois (C) versus 11,1mois (P) (HR, 0.91; IC 99.2 %, 0.69-1.18). Aucun autre objectif n’a atteint le seuil de significativité statistique prédéterminé. Le profil de toxicité était meilleur dans le groupe P versus P+C ou C. Bien que la différence n’ait pas atteint le seuil statistiquement significatif, on peut noter que dans le groupe avec CPS ≥10, la survie globale était numériquement supérieure dans le bras P versus C (survie globale médiane 17,4 versus 10,8 mois, HR=0,69; IC 95 %, 0.49-0.97). Par ailleurs, dans une analyse exploratoire de ce sous-groupe, cet effet semblait maintenu après exclusion des patients ayant une tumeur avec instabilité microsatellitaire (médiane 16,0 versus 10,8 mois, HR=0.76; 95 %CI, 0.54-1.09).

Il s’agit de la première étude de phase III publiée évaluant un inhibiteur de checkpoint immunitaire en première ligne de traitement des adénocarcinomes gastriques ou de la jonction œso-gastrique avancés. Elle a été présentée la première fois à l’ASCO en juin 2019.
 

Avec une conception statistique compliquée la répartition du risque α parmi de multiples objectifs principaux, cette étude n’a pu démontrer qu’une non-infériorité du bras P seul versus C dans l’ensemble de la population en intention de traiter (PDL1-CPS ≥1). Dans cette étude, l’ajout de C à P n’a pas semblé apporter de bénéfice en survie par rapport à P seul. Même si le profil de toxicité est meilleur avec P seul, ces données seules ne pourront suffire à convaincre nos tutelles pour un remboursement du pembrolizumab dans cette indication. La place de cette immunothérapie doit encore être précisée en première ligne.
 

Ces résultats permettent cependant de dégager des pistes pour sélectionner les patients vers une immunothérapie (PDL1-CPS ≥10 ?). Ils sont maintenant à rapprocher de résultats récemment présentés au congrès de l’ESMO en septembre 2020. L’étude Checkmate-649 est une étude de phase III qui a, en effet, montré la supériorité en termes de survie sans progression et de survie globale de l’association CAPOX/FOLFOX + nivolumab par rapport à la chimiothérapie seule, dans une population semblable à celle de KEYNOTE-062 mais avec un CPS de PD-L1 ≥5.
 

L’étude KEYNOTE-062, sans pouvoir apporter de réponse claire, pose la question de l’immunothérapie seule qui pourrait être une stratégie en cas de PDL1-CPS élevé.

Le surufatinib est une nouvelle thérapie orale ciblant l’angiogenèse (via VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3 et FGFR1) et l’échappement immun (via CSF1R). Des études de phase I/II avaient rapporté une activité anti-tumorale encourageante dans les tumeurs neuroendocrines (TNE) avancées. Les essais cliniques SANET-p et SANET-ep sont deux études randomisées de phase III contre placebo, évaluant l’efficacité du surufatinib chez des patients chinois atteints de TNE avancée, d’origine respectivement pancréatique ou extra-pancréatique. Les patients inclus devaient avoir une TNE localement avancée ou métastatique, de grade 1 ou 2 (bien différenciée et index Ki67 < 20 %), ayant progressé dans les 12 mois précédents, après au maximum 2 lignes de traitement (sans thérapie anti-angiogénique antérieure).

Les patients recevaient le surufatinib (300 mg/j par voie orale) ou un placebo (randomisation 2 :1) jusqu’à progression, avec possibilité de cross-over. L’objectif principal des deux études était la survie sans progression (SSP) mesurée par les investigateurs dans la population en intention de traiter. Les études étaient conçues pour détecter une diminution de 45 % (SANET-p) ou 40 % (SANET-ep) du risque de progression ou de décès avec une puissance de 90 % et des médianes de SSP attendues dans les bras placebo de respectivement 6 et 8 mois. Une analyse intérimaire était prévue après survenue de 70 % des évènements de progression, avec des limites de p-values fixées respectivement à 0,017 et 0,015. Les études pouvaient prendre fin s’il existait une supériorité significative du surufatinib lors de l’analyse intermédiaire. Les principaux objectifs secondaires étaient la réponse tumorale, la tolérance et la survie globale.

Au total, 172 patients étaient inclus dans l’étude SANET-p, et 198 patients dans l’étude SANET-ep (TNE du tube digestif dans 47 %, thoracique 23 % ; G2 dans 84% des cas). Les caractéristiques initiales des patients étaient similaires entre les deux bras de chaque étude. Les deux études ont atteint leurs objectifs dès l’analyse intermédiaire et ont donc été interrompues précocement sur les recommandations du comité de surveillance indépendant. Dans l’étude SANET-p, la SSP médiane était de 10,9 mois dans le bras surufatinib contre 3,7 mois dans le bras placebo (HR 0,49, IC 95 % [0,32-0,76], p=0,0011). Dans l’étude SANET-ep, la SSP médiane était de 9,2 mois dans le bras surufatinib contre 3,8 mois dans le bras placebo (HR 0,33, IC 95 % [0,22-0,50], p<0,0001). Dans chaque étude, un bénéfice de SSP existait dans tous les sous-groupes explorés (âge, sexe, grade tumoral, traitements antérieurs, état général, extension métastatique, taux de chromogranine A). Les taux de réponse partielle et de contrôle de la maladie étaient respectivement de 14 % et 85 % dans l’étude SANET-p, et 8 % et 78 % dans l’étude SANET-ep. Le nombre de décès était insuffisant pour évaluer la survie globale.

Dans l’étude SANET-p, des effets secondaires sévères sont survenus dans respectivement 22 % et 7 % des bras surufatinib et placebo, contre 25 % et 13 % dans l’étude SANET-ep. Les toxicités de grade 3 ou 4 les plus fréquemment rapportés dans les bras surufatinib des deux études étaient une hypertension artérielle (37 %) une protéinurie (15 %) et une hypertriglycéridémie (5 %). Il n’existait pas de différence dans l’évaluation de la qualité de vie, à l’exception d’une diarrhée plus fréquente dans les bras surufatinib.

Sur la base des données de ces deux études, la Food and Drugs Administration a décidé une procédure accélérée d’évaluation du surufatinib chez les patients atteints de TNE avancée.

Ces deux études apportent un optimisme sur l’efficacité du surufatinib chez les patients atteints de TNE avancée, mais certains points doivent être pris en compte. La différence de SSP mesurée par les investigateurs (p=0,0011 pour SANET-p et p<0,0001 pour SANET-ep) permettait aux études d’atteindre leurs objectifs principaux (p>0,017 et p>0,015 respectivement).

Cela était confirmé par la mesure du comité de relecture indépendant pour SANET-p (p<0,001), mais pas pour SANET-ep (p=0,037). De plus, ces études n’ont inclus que des patients chinois. Bien que des résultats concordants dans une petite étude préliminaire américaine (16 TNE-p et 16 TNE-ep) aient été présentés à l’ASCO 2020 (Dasari et al., abstract 4610), l’efficacité du surufatinib doit être confirmé dans de larges études spécifiques occidentales.

Ces deux études posent surtout le problème du positionnement du surufatinib dans l’arsenal thérapeutique des TNE avancées. En particulier, l’utilisation d’un placebo comme bras contrôle ne permet pas de comparaison avec les thérapies ciblées orales disposant déjà d’une AMM dans cette indication, en particulier le sunitinib dans les TNE-p. 

La durée optimale du traitement et la toxicité cumulative du surufatinib doivent être mieux explorées. Le profil de toxicité du surufatinib paraissait acceptable, avec des effets secondaires de grade 3-4 néanmoins possiblement plus fréquents que ceux rapportés avec le sunitinib. Des informations additionnelles seront nécessaires pour vérifier si les décès décrits chez les patients traités par surufatinib ne sont pas liés au traitement.

Au total, le surufatinib apparaît comme une nouvelle option valide dans les TNE avancées, mais des données additionnelles sont nécessaire à son intégration dans nos algorithmes thérapeutiques.