Cancers autres (hors CCR et CHC)

Mesure de l’acide 5-hydroxyindolacétique ...

P.344 - Mesure de l’acide 5-hydroxyindolacétique (5HIAA) plasmatique et urinaire dans les tumeurs neuroendocrines intestinales métastatiques : étude prospective du Groupe d’étude des Tumeurs Endocrines (GTE)

L. de Mestier, F. Savagner, H. Brixi, C. Docao, S. Dominguez Tinajero, G. Roquin, B. Goichot, O. Hentic, O. Dubreuil, V. Hautefeuille, T. Walter, G. Cadiot

Introduction

Société Savante des Maladies et Cancers de l'Appareil Digestif

Domaine concerné
Thérapeutique

Degré d'innovation
Important

Avancement
Non validé

Impact patient

Impact soin
Faible

Intérêt

Arrivée dans la pratique
Futur proche

Rédacteur
Dr Yann TOUCHEFEU

Enthousiasme

À la une 26/02/2021

Pembrolizumab non inférieur à la chimiothérapie en première ligne des adénocarcinomes gastriques avancés : peut mieux faire ?

L’étude KEYNOTE-62 est une étude de phase III internationale randomisée évaluant l’efficacité et la tolérance du pembrolizumab (P) seul ou associé à une chimiothérapie (C), comparativement à une chimiothérapie seule, dans le traitement de première ligne d’un adénocarcinome gastrique ou de la jonction œso-gastrique avancé, HER2 négatif et avec score d’expression de PDL1 CPS (combined positive score) ≥1. Les patients étaient randomisés selon un ratio 1:1:1 entre P 200mg, P associé à C (cisplatine 80mg/m2 J1 et 5-Fluorouracile 800mg/m2 J1 à J5 ou capécitabine 1000mg/m2 2 fois par jour J1 à J14), ou C associé au placebo, toutes les 3 semaines.


Les objectifs primaires étaient multiples : survie globale chez les patients avec tumeur ayant un CPS ≥1 et un CPS ≥10, survie sans progression pour les tumeurs avec CPS ≥1. Quatre hypothèses étaient testées en parallèle, avec un risque α global unilatéral de 2,5% : 

  • non-infériorité en survie globale, P versus C dans le groupe avec CPS ≥1
  • supériorité en survie globale, P+C versus C dans le groupe avec CPS ≥1
  • supériorité en survie globale, P+C versus C dans le groupe avec CPC≥10
  • supériorité en survie sans progression, P+C versus C dans le groupe avec CPS ≥1
     

En fonction des résultats de ces premières analyses, trois autres analyses pouvaient être prévues :

  • supériorité en survie globale, P versus C dans le groupe avec CPS ≥1
  • supériorité en survie globale, P versus C dans le groupe avec CPS ≥ 10
  • supériorité en taux de réponse objective, P+C versus C dans le groupe avec CPC≥1


L’étude a randomisé 763 patients. Un seul objectif principal de l’étude a été atteint : la non infériorité en survie globale de P versus C pour les cancers avec CPS ≥1 : médiane 10,6 mois (C) versus 11,1mois (P) (HR, 0.91; IC 99.2 %, 0.69-1.18). Aucun autre objectif n’a atteint le seuil de significativité statistique prédéterminé. Le profil de toxicité était meilleur dans le groupe P versus P+C ou C. Bien que la différence n’ait pas atteint le seuil statistiquement significatif, on peut noter que dans le groupe avec CPS ≥10, la survie globale était numériquement supérieure dans le bras P versus C (survie globale médiane 17,4 versus 10,8 mois, HR=0,69; IC 95 %, 0.49-0.97). Par ailleurs, dans une analyse exploratoire de ce sous-groupe, cet effet semblait maintenu après exclusion des patients ayant une tumeur avec instabilité microsatellitaire (médiane 16,0 versus 10,8 mois, HR=0.76; 95 %CI, 0.54-1.09).

 

Commentaires
 

Il s’agit de la première étude de phase III publiée évaluant un inhibiteur de checkpoint immunitaire en première ligne de traitement des adénocarcinomes gastriques ou de la jonction œso-gastrique avancés. Elle a été présentée la première fois à l’ASCO en juin 2019.
 

Avec une conception statistique compliquée la répartition du risque α parmi de multiples objectifs principaux, cette étude n’a pu démontrer qu’une non-infériorité du bras P seul versus C dans l’ensemble de la population en intention de traiter (PDL1-CPS ≥1). Dans cette étude, l’ajout de C à P n’a pas semblé apporter de bénéfice en survie par rapport à P seul. Même si le profil de toxicité est meilleur avec P seul, ces données seules ne pourront suffire à convaincre nos tutelles pour un remboursement du pembrolizumab dans cette indication. La place de cette immunothérapie doit encore être précisée en première ligne.
 

Ces résultats permettent cependant de dégager des pistes pour sélectionner les patients vers une immunothérapie (PDL1-CPS ≥10 ?). Ils sont maintenant à rapprocher de résultats récemment présentés au congrès de l’ESMO en septembre 2020. L’étude Checkmate-649 est une étude de phase III qui a, en effet, montré la supériorité en termes de survie sans progression et de survie globale de l’association CAPOX/FOLFOX + nivolumab par rapport à la chimiothérapie seule, dans une population semblable à celle de KEYNOTE-062 mais avec un CPS de PD-L1 ≥5.
 

L’étude KEYNOTE-062, sans pouvoir apporter de réponse claire, pose la question de l’immunothérapie seule qui pourrait être une stratégie en cas de PDL1-CPS élevé.

Références
 
Titre :

Pembrolizumab non inférieur à la chimiothérapie en première ligne des adénocarcinomes gastriques avancés : peut mieux faire ?

Titre original :

Efficacy and Safety of Pembrolizumab or Pembrolizumab Plus Chemotherapy vs Chemotherapy Alone for Patients With First-line, Advanced Gastric Cancer: The KEYNOTE-062 Phase 3 Randomized Clinical Trial

Auteurs :

Shitara K, Van Cutsem E, Bang YJ, Fuchs C, Wyrwicz L, Lee KW, Kudaba I, Garrido M, Chung HC, Lee J, Castro HR, Mansoor W, Braghiroli MI, Karaseva N, Caglevic C, Villanueva L, Goekkurt E, Satake H, Enzinger P, Alsina M, Benson A, Chao J, Ko AH, Wainberg ZA, Kher U, Shah S, Kang SP, Tabernero J.

Source(s) :

Article

Revue :

JAMA Oncology

Références biblio. :

JAMA Oncol. 2020 Oct 1;6(10):1571-1580. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.3370. PMID: 32880601; PMCID: PMC7489405.

SNFGE.org
Société Savante des Maladies et Cancers de l'Appareil Digestif

Domaine concerné
Thérapeutique

Degré d'innovation
Important

Avancement
Non validé

Impact patient

Impact soin
Moyen

Intérêt

Arrivée dans la pratique
Futur proche

Rédacteur
Docteur Louis DE MESTIER

Enthousiasme

À la une 11/02/2021

« Surufatinib : du nouveau dans les tumeurs neuroendocrines digestives avancées »

Le surufatinib est une nouvelle thérapie orale ciblant l’angiogenèse (via VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3 et FGFR1) et l’échappement immun (via CSF1R). Des études de phase I/II avaient rapporté une activité anti-tumorale encourageante dans les tumeurs neuroendocrines (TNE) avancées. Les essais cliniques SANET-p et SANET-ep sont deux études randomisées de phase III contre placebo, évaluant l’efficacité du surufatinib chez des patients chinois atteints de TNE avancée, d’origine respectivement pancréatique ou extra-pancréatique. Les patients inclus devaient avoir une TNE localement avancée ou métastatique, de grade 1 ou 2 (bien différenciée et index Ki67 < 20 %), ayant progressé dans les 12 mois précédents, après au maximum 2 lignes de traitement (sans thérapie anti-angiogénique antérieure).


Les patients recevaient le surufatinib (300 mg/j par voie orale) ou un placebo (randomisation 2 :1) jusqu’à progression, avec possibilité de cross-over. L’objectif principal des deux études était la survie sans progression (SSP) mesurée par les investigateurs dans la population en intention de traiter. Les études étaient conçues pour détecter une diminution de 45 % (SANET-p) ou 40 % (SANET-ep) du risque de progression ou de décès avec une puissance de 90 % et des médianes de SSP attendues dans les bras placebo de respectivement 6 et 8 mois. Une analyse intérimaire était prévue après survenue de 70 % des évènements de progression, avec des limites de p-values fixées respectivement à 0,017 et 0,015. Les études pouvaient prendre fin s’il existait une supériorité significative du surufatinib lors de l’analyse intermédiaire. Les principaux objectifs secondaires étaient la réponse tumorale, la tolérance et la survie globale.


Au total, 172 patients étaient inclus dans l’étude SANET-p, et 198 patients dans l’étude SANET-ep (TNE du tube digestif dans 47 %, thoracique 23 % ; G2 dans 84% des cas). Les caractéristiques initiales des patients étaient similaires entre les deux bras de chaque étude. Les deux études ont atteint leurs objectifs dès l’analyse intermédiaire et ont donc été interrompues précocement sur les recommandations du comité de surveillance indépendant. Dans l’étude SANET-p, la SSP médiane était de 10,9 mois dans le bras surufatinib contre 3,7 mois dans le bras placebo (HR 0,49, IC 95 % [0,32-0,76], p=0,0011). Dans l’étude SANET-ep, la SSP médiane était de 9,2 mois dans le bras surufatinib contre 3,8 mois dans le bras placebo (HR 0,33, IC 95 % [0,22-0,50], p<0,0001). Dans chaque étude, un bénéfice de SSP existait dans tous les sous-groupes explorés (âge, sexe, grade tumoral, traitements antérieurs, état général, extension métastatique, taux de chromogranine A). Les taux de réponse partielle et de contrôle de la maladie étaient respectivement de 14 % et 85 % dans l’étude SANET-p, et 8 % et 78 % dans l’étude SANET-ep. Le nombre de décès était insuffisant pour évaluer la survie globale.


Dans l’étude SANET-p, des effets secondaires sévères sont survenus dans respectivement 22 % et 7 % des bras surufatinib et placebo, contre 25 % et 13 % dans l’étude SANET-ep. Les toxicités de grade 3 ou 4 les plus fréquemment rapportés dans les bras surufatinib des deux études étaient une hypertension artérielle (37 %) une protéinurie (15 %) et une hypertriglycéridémie (5 %). Il n’existait pas de différence dans l’évaluation de la qualité de vie, à l’exception d’une diarrhée plus fréquente dans les bras surufatinib.


Sur la base des données de ces deux études, la Food and Drugs Administration a décidé une procédure accélérée d’évaluation du surufatinib chez les patients atteints de TNE avancée.

 

Commentaires
 

Ces deux études apportent un optimisme sur l’efficacité du surufatinib chez les patients atteints de TNE avancée, mais certains points doivent être pris en compte. La différence de SSP mesurée par les investigateurs (p=0,0011 pour SANET-p et p<0,0001 pour SANET-ep) permettait aux études d’atteindre leurs objectifs principaux (p>0,017 et p>0,015 respectivement).

 

Cela était confirmé par la mesure du comité de relecture indépendant pour SANET-p (p<0,001), mais pas pour SANET-ep (p=0,037). De plus, ces études n’ont inclus que des patients chinois. Bien que des résultats concordants dans une petite étude préliminaire américaine (16 TNE-p et 16 TNE-ep) aient été présentés à l’ASCO 2020 (Dasari et al., abstract 4610), l’efficacité du surufatinib doit être confirmé dans de larges études spécifiques occidentales.


Ces deux études posent surtout le problème du positionnement du surufatinib dans l’arsenal thérapeutique des TNE avancées. En particulier, l’utilisation d’un placebo comme bras contrôle ne permet pas de comparaison avec les thérapies ciblées orales disposant déjà d’une AMM dans cette indication, en particulier le sunitinib dans les TNE-p. 


La durée optimale du traitement et la toxicité cumulative du surufatinib doivent être mieux explorées. Le profil de toxicité du surufatinib paraissait acceptable, avec des effets secondaires de grade 3-4 néanmoins possiblement plus fréquents que ceux rapportés avec le sunitinib. Des informations additionnelles seront nécessaires pour vérifier si les décès décrits chez les patients traités par surufatinib ne sont pas liés au traitement.


Au total, le surufatinib apparaît comme une nouvelle option valide dans les TNE avancées, mais des données additionnelles sont nécessaire à son intégration dans nos algorithmes thérapeutiques.

Références
 
Titre :

« Surufatinib : du nouveau dans les tumeurs neuroendocrines digestives avancées »

Titre original :

1) Surufatinib in advanced pancreatic neuroendocrine tumours (SANET-p): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study et 2) Surufatinib in advanced extrapancreatic neuroendocrine tumours (SANET-ep): a randomised, double-blind, placebo-cont

Auteurs :

1) Xu J, Shen L, Bai C, Wang W, Li J, Yu X, Li Z, Li E, Yuan X, Chi Y, Yin Y, Lou W, Xu N, Bai Y, Zhang T, Xiu D, Wang X, Yuan Y, Chen J, Qin S, Jia R, Lu M, Cheng Y, Zhou Z, He J, Su W. et 2) Xu J, Liu T, Li X, Ying J, Deng Y, Tao M, Fan S, Peng M, Su W.

Source(s) :

Article

Revue :

The Lancet Oncology

Références biblio. :

1) Lancet Oncol. 2020 Nov;21(11):1489-1499. et 2) Lancet Oncol. 2020 Nov;21(11):1500-1512.

SNFGE.org
Société Savante des Maladies et Cancers de l'Appareil Digestif

Domaine concerné
Thérapeutique

Degré d'innovation
Important

Avancement
Non validé

Impact patient

Impact soin
Important

Intérêt

Arrivée dans la pratique
Futur lointain

Rédacteur
Professeur Astrid LIÈVRE

Enthousiasme

À la une 06/01/2021

Le trastuzumab deruxtecan plus efficace que la chimiothérapie en 3ème ligne des cancers gastriques avancés HER2 !

Cet essai randomisé de phase 2 asiatique (DESTINY-Gastric01) a évalué l’efficacité du trastuzumab deruxtecan, une combinaison de l’anticorps anti-HER2 trastuzumab à un inhibiteur de topo-isomérase 1 (le deruxtecan), en troisième ligne thérapeutique des adénocarcinomes gastriques avancés HER2+ (HER2 IHC 2+/HIS+ ou IHC 3+).

 

L’essai a inclus un total de 187 patients ayant reçu au moins deux lignes de chimiothérapie incluant du 5-FU et un sel de platine et ayant tous progressé sous trastuzumab. Les patients étaient randomisés (2 :1) pour recevoir le trastuzumab deruxtecan (6,4 mg/kg toutes les 3 semaines) (n=125) ou une chimiothérapie cytotoxique à base d’irinotecan (n=55) ou paclitaxel (n=7) au choix de l’investigateur. Les patients étaient effectivement lourdement pré-traités car tous avaient reçu préalablement du trasuzumab, plus de 85 % un taxane, 70 % du ramucirumab et 33 % une immunothérapie.


Cet essai nippo-coréen est positif pour son objectif principal, le taux de réponse objective, qui était de 51 % dans le bras trastuzumab deruxtecan contre 14 % dans le bras chimiothérapie (p < 0,0001). La durée de réponse était également augmentée dans le bras expérimental (11,3 vs 3,9 mois), ainsi que la survie sans progression (5,6 mois vs 3,5 mois) et la survie globale (12,5 mois vs 8,4 mois). Le taux de toxicité de grade ≥ 3 était majoré par le trastuzumab deruxtecan, notamment sur le plan hématologique et digestif et sur le plan pulmonaire avec une toxicité spécifique de la combinaison à type de pneumopathie intestitielle (9,6 %).

 

Commentaires
 

Le trastuzumab en association avec la chimiothérapie est, depuis la publication il y a 10 ans de l’essai ToGA, le traitement standard de première ligne des adénocarcinomes gastriques HER2+. En deuxième ligne ou plus, aucune thérapie anti-HER2 n’a démontré de bénéfice à ce jour, que ce soit dans l’essai de phase 3 international GATSBY qui comparait le trastuzumab-emtasine (trastuzumab conjugué à un inhibiteur de microtubules) à un taxane ou dans l’essai randomisé de phase 2 japonais T-ACT récemment publié qui comparait l’association trastuzumab-paclitael au paclitaxel seul. Dans ce contexte, les résultats de l’essai DESTINY-Gastric01 en troisième ligne sont donc très impressionnants, d’autant que les patients étaient largement pré-traités, et suggèrent qu’après une période sans exposition à un anti-HER2, une sensibilité au trastuzumab pourrait de nouveau s’observer chez des patients ayant progressé sous cette thérapeutique en première ligne.


Un essai randomisé de phase 3 est désormais attendu pour confirmer la supériorité du trastuzumab deruxtecan par rapport à une chimiothérapie, incluant notamment le trifluridine-tipiracile devenu un standard en 3ème ligne depuis l’essai TAGS, sans parler du nivolumab démontré supérieur au placebo dans l’essai ATTRACTION-02. En attendant cet essai de phase 3, une évaluation de son efficacité dans une population non asiatique est en cours dans l’essai DESTINY-Gastric02. Nous serions également très curieux de connaître l’efficacité du trastuzumab deruxtecan dès la première ligne !


Des résultats complémentaires de l’essai DESTINY-Gastric01 ont été communiqués plus récemment au congrès de l’ESMO concernant l’efficacité du trastuzumab deruxtecan dans deux cohortes exploratoires de patients avec tumeur exprimant faiblement HER2 (20 patients avec tumeur IHC 2+/HIS- et 24 patients avec tumeur IHC 1+). Si les patients de la première cohorte semblaient bénéficier du trastuzumab deruxtecan, mais à un moindre degré que les patients avec tumeur HER2+ (taux de réponse objective 37 %, survie sans progression médiane de 4,4 mois et survie globale médiane de 7,8 mois), cela était clairement moins le cas de ceux de la deuxième cohorte (taux de réponse objective 19 %, survie sans progression médiane de 2,8 mois et survie globale médiane de 8,5 mois).  Une nouvelle preuve qu’une forte expression de la cible HER2 est primordiale pour espérer une bonne réponse à une thérapie ciblée anti-HER2, y compris en 3ème ligne.

Références
 
Titre :

Le trastuzumab deruxtecan plus efficace que la chimiothérapie en 3ème ligne des cancers gastriques avancés HER2 !

Titre original :

Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer

Auteurs :

Shitara K, Bang YJ, Iwasa S, Sugimoto N, Ryu MH, Sakai D, Chung HC, Kawakami H, Yabusaki H, Lee J, Saito K, Kawaguchi Y, Kamio T, Kojima A, Sugihara M, Yamaguchi K; DESTINY-Gastric01 Investigators

Source(s) :

Article

Revue :

New England Journal of Medicine

Références biblio. :

N Engl J Med. 2020 Jun 18;382(25):2419-2430.

Liens utiles
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