Cancers autres (hors CCR et CHC)

Cet essai randomisé de phase 2 asiatique (DESTINY-Gastric01) a évalué l’efficacité du trastuzumab deruxtecan, une combinaison de l’anticorps anti-HER2 trastuzumab à un inhibiteur de topo-isomérase 1 (le deruxtecan), en troisième ligne thérapeutique des adénocarcinomes gastriques avancés HER2+ (HER2 IHC 2+/HIS+ ou IHC 3+).

L’essai a inclus un total de 187 patients ayant reçu au moins deux lignes de chimiothérapie incluant du 5-FU et un sel de platine et ayant tous progressé sous trastuzumab. Les patients étaient randomisés (2 :1) pour recevoir le trastuzumab deruxtecan (6,4 mg/kg toutes les 3 semaines) (n=125) ou une chimiothérapie cytotoxique à base d’irinotecan (n=55) ou paclitaxel (n=7) au choix de l’investigateur. Les patients étaient effectivement lourdement pré-traités car tous avaient reçu préalablement du trasuzumab, plus de 85 % un taxane, 70 % du ramucirumab et 33 % une immunothérapie.

Cet essai nippo-coréen est positif pour son objectif principal, le taux de réponse objective, qui était de 51 % dans le bras trastuzumab deruxtecan contre 14 % dans le bras chimiothérapie (p < 0,0001). La durée de réponse était également augmentée dans le bras expérimental (11,3 vs 3,9 mois), ainsi que la survie sans progression (5,6 mois vs 3,5 mois) et la survie globale (12,5 mois vs 8,4 mois). Le taux de toxicité de grade ≥ 3 était majoré par le trastuzumab deruxtecan, notamment sur le plan hématologique et digestif et sur le plan pulmonaire avec une toxicité spécifique de la combinaison à type de pneumopathie intestitielle (9,6 %).

Le trastuzumab en association avec la chimiothérapie est, depuis la publication il y a 10 ans de l’essai ToGA, le traitement standard de première ligne des adénocarcinomes gastriques HER2+. En deuxième ligne ou plus, aucune thérapie anti-HER2 n’a démontré de bénéfice à ce jour, que ce soit dans l’essai de phase 3 international GATSBY qui comparait le trastuzumab-emtasine (trastuzumab conjugué à un inhibiteur de microtubules) à un taxane ou dans l’essai randomisé de phase 2 japonais T-ACT récemment publié qui comparait l’association trastuzumab-paclitael au paclitaxel seul. Dans ce contexte, les résultats de l’essai DESTINY-Gastric01 en troisième ligne sont donc très impressionnants, d’autant que les patients étaient largement pré-traités, et suggèrent qu’après une période sans exposition à un anti-HER2, une sensibilité au trastuzumab pourrait de nouveau s’observer chez des patients ayant progressé sous cette thérapeutique en première ligne.

Un essai randomisé de phase 3 est désormais attendu pour confirmer la supériorité du trastuzumab deruxtecan par rapport à une chimiothérapie, incluant notamment le trifluridine-tipiracile devenu un standard en 3ème ligne depuis l’essai TAGS, sans parler du nivolumab démontré supérieur au placebo dans l’essai ATTRACTION-02. En attendant cet essai de phase 3, une évaluation de son efficacité dans une population non asiatique est en cours dans l’essai DESTINY-Gastric02. Nous serions également très curieux de connaître l’efficacité du trastuzumab deruxtecan dès la première ligne !

Des résultats complémentaires de l’essai DESTINY-Gastric01 ont été communiqués plus récemment au congrès de l’ESMO concernant l’efficacité du trastuzumab deruxtecan dans deux cohortes exploratoires de patients avec tumeur exprimant faiblement HER2 (20 patients avec tumeur IHC 2+/HIS- et 24 patients avec tumeur IHC 1+). Si les patients de la première cohorte semblaient bénéficier du trastuzumab deruxtecan, mais à un moindre degré que les patients avec tumeur HER2+ (taux de réponse objective 37 %, survie sans progression médiane de 4,4 mois et survie globale médiane de 7,8 mois), cela était clairement moins le cas de ceux de la deuxième cohorte (taux de réponse objective 19 %, survie sans progression médiane de 2,8 mois et survie globale médiane de 8,5 mois).  Une nouvelle preuve qu’une forte expression de la cible HER2 est primordiale pour espérer une bonne réponse à une thérapie ciblée anti-HER2, y compris en 3^ème ligne.

L’étude randomisée multicentrique en double aveugle de phase 3 ClarIDHy a comparé la survie sans progression (critère de jugement principal) des patients avec un cholangiocarcinome intra-hépatique (CCI) muté IDH1 ayant reçu un traitement par ivosidenib (inhibiteur d’IDH1) (124 patients) en 2^ème ou 3^ème ligne après chimiothérapie systémique versus placebo (61 patients).

Dans les deux groupes, 5 % des patients présentaient une cirrhose et environ 90 % des patients présentaient des lésions extra-hépatiques. La survie sans progression était significativement plus élevée dans le groupe ivosidenib (2,7 versus 1,4 mois, HR=0,37 IC95 % 0,25-0,54, p<0.001). En revanche, aucune différence significative de survie globale en intention de traiter n’a été observée (10,8 mois pour le groupe ivosidenib versus 9,7 mois pour le groupe placebo (HR=0,69 IC95 % 0,44-1,10, p<0.06), probablement du fait de la possibilité d’utiliser l’ivosidenib dans le groupe placebo en cas de progression tumorale. Les taux de réponse objective et de stabilité du CCI selon les critères RECIST 1.1 étaient respectivement de 2 % et 51 % dans le groupe Ivosidenib versus 0 % et 28 % pour le groupe placebo. Dans le groupe ivosidenib, le taux d’effets secondaires de grade 3 ou 4 était de 30% (versus 22 % pour le placebo), 6 % ont vu leur traitement arrêté du fait de ses effets secondaires (versus 8% pour le sorafenib) et aucun décès lié au traitement n’a été observé.

Le CCI, dont l’incidence est en augmentation, garde un mauvais pronostic avec une survie globale à 5 ans inférieure à 10 %. Les patients diagnostiqués à un stade précoce peuvent accéder à un traitement curatif tel qu'une résection hépatique ou une transplantation hépatique. Néanmoins, la plupart des cas sont diagnostiqués à un stade avancé avec une survie globale médiane inférieure à 1 an malgré un traitement systémique adapté.

Les premières données de l’immunothérapie pour le CCI sont décevantes et d’autres pistes thérapeutiques sont actuellement à l’étude ciblant notamment des mutations tumorales particulières. L’étude ClarIDHy ouvre une nouvelle perspective thérapeutique de 2^ème ligne chez les patients présentant une mutation IDH1 (10 % des CCI) après progression sous traitement systémique. Cependant, une des critiques de cette étude est le choix de la survie sans progression comme critère de jugement principal et non la survie globale, survie globale qui certes ne peut être correctement évaluée dans cette étude du fait de la possibilité d’utiliser l’ivosidenib dans le groupe placebo après progression.

A noter que des résultats similaires ont récemment été observés dans une étude de phase 2 utilisant le pemigatinib (inhibiteur de FGFR1/2/3) chez des patients ayant une fusion du gène FGFR2 représentant 10 à 15 % des CCI (mutation exclusive de la mutation IDH1).

Ces deux traitements permettent désormais d’envisager une approche thérapeutique personnalisée chez environ 25 % des patients avec un CCI.