Cancers autres (hors CCR et CHC)

Il s'agit d'une étude internationale, ATTRACTION-3, ayant comparé le nivolumab à une chimiothérapie par taxane après échec ou intolérance d'une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et sel de platine chez 419 patients ayant un carcinome épidermoïde de l'œsophage avancé (récidivant ou métastatique). Les patients étaient randomisés selon un ratio 1:1 pour recevoir soit du nivolumab (240 mg IV/ 2 semaines) soit une chimiothérapie par taxane au choix de l'investigateur (paclitaxel 100 mg/m2 IV une fois/semaine pendant 6 semaines suivi d'une semaine off  ou docetaxel 75 mg/m2 IV / 3 semaines).

L'objectif principal était la survie globale.

L'essai est positif et montre une amélioration de la survie globale en faveur du nivolumab chez l'ensemble des patients, avec une médiane de 10,9 mois dans le bras nivolumab versus 8,4 mois dans le bras chimiothérapie (HR=0,77, p=0,019) après un suivi médian de 17,9 mois. Le bénéfice était observé dans tous les sous-groupes et notamment quelque soit le niveau d'expression de PDL-1. Le taux de réponse objective était similaire dans les deux bras (33 % vs 34 %) mais, chez les répondeurs, la durée de réponse était plus longue avec le nivolumab (médiane : 6,9 mois vs. 3,9 mois). La survie sans progression n'était pas statistiquement différente entre les 2 bras. Les toxicités de grade 3 et 4 étaient plus fréquentes dans le bras chimiothérapie (63 % vs 18 %) et la qualité de vie était améliorée de manière significative dans le bras nivolumab par rapport au bras chimiothérapie. Cinq décès liés au traitement ont été rapportés : 2 dans le bras nivolumab (une maladie pulmonaire interstitielle et une pneumonie) et 3 dans le bras chimiothérapie.

Après progression sous une chimiothérapie de première ligne à base de sel de platine, aucune étude n'avait démontré à ce jour l'intérêt d'un quelconque traitement dans les carcinomes épidermoïdes de l'œsophage avancés. C'est donc chose faite !

Une deuxième étude, également internationale, l'étude KEYNOTE-181, a évalué un autre anticorps anti-PD1, le pembrolizumab, versus une chimiothérapie à base de taxane ou irinotecan chez 628 patients avec cancer avancé de l'œsophage, dont 401 carcinomes épidermoïdes. Les résultats de cette étude, présentés au congrès de l'ASCO 2019 mais non publiés à ce jour, montrent également la supériorité de l'immunothérapie sur la chimiothérapie en termes de survie globale et de réponse objective dans le sous-groupe des patients avec carcinome épidermoïde (1). 

Les résultats de ces deux études imposent ainsi clairement les anticorps anti-PD1 comme un nouveau standard de deuxième ligne des carcinomes épidermoïdes avancés. Le pembrolizumab a d’ores et déjà obtenu l'AMM aux Etats-Unis en juillet 2019 en 2^ème ligne thérapeutique des cancers de l'œsophage (quelle que soit l'histologie) surexprimant PD-L1 en immunohistochimie (CPS≥10). Nul doute que le nivolumab devrait suivre ce chemin chez nos collègues d'Outre-Atlantique. Il faut cependant souligner que la très grande majorité (96 %) des patients inclus dans l'essai ATTRACTION-3 étaient asiatiques. Pourra-t-on extrapoler ces résultats à une population caucasienne ? Comme d'habitude, les enregistrements sont plus lents en Europe où il n'y a pas d'AMM à ce jour dans cette indication.

Références
1- Shah MA, Adenis A, Enzinger PC et al. Pembrolizumab versus chemotherapy as second-line therapy for advanced esophageal cancer: Phase 3 KEYNOTE-181 study. ASCO meeting 2019 Abstract 4010.

Il s’agit d’une étude allemande de phase II-III, multicentrique, randomisée, de supériorité, comparant dans le traitement de l’adénocarcinome gastrique ou de la jonction œso-gastrique résécable une chimiothérapie péri-opératoire type FLOT (docétaxel, oxaliplatine, leucovorine et 5-fluorouracile, 4 cures pré- et post-opératoires) à une chimiothérapie ECF/ECX (épirubicine, cisplatine, 5-fluororuracile ou capécitabine, 3 cures pré- et post-opératoires). Les principaux critères d’inclusion étaient une tumeur ≥cT2 ou N+, un score OMS 0-2.

L’objectif principal était la survie globale.

L’étude a inclus 716 patients avec une randomisation 1:1. L’objectif principal a été atteint. La survie médiane a été de 50 mois dans le bras FLOT et de 35 mois dans le bras ECC/ECX  (HR=0·77; IC 95 % 0,63-0,94). Le bénéfice était du côté FLOT dans tous les sous-groupes, notamment quelque soit le type histologique et en présence de cellules isolée ou non. La survie sans maladie était aussi supérieure avec une médiane de 30 mois dans le bras FLOT et 18 mois dans le bras ECC/ECX (HR=0·75; 95 % CI, 0·62–0·91; p=0·0036). La fréquence de toxicités sévères et les morbidités opératoires étaient comparables, avec des profils de toxicité attendus pour chaque bras. A noter qu’une prophylaxie primaire par G-CSF n’était pas recommandée, mais 7 % des patients du groupe FLOT en ont eu une au premier cycle. Une neutropénie fébrile a été observée chez 2 % des patients du groupe FLOT.

La publication de cette étude, dont les résultats ont été présentés à l’ASCO en 2017, était attendue !

La stratégie de chimiothérapie péri-opératoire est un traitement standard de l’adénocarcinome gastrique, particulièrement en Europe. Dans l’essai FFCD-FNLCC, la chimiothérapie péri-opératoire par 5-fluoro-uracile (5-FU) et cisplatine était associée à une meilleure survie globale que la chirurgie seule, avec un hazard-ratio (HR) à 0,69 (IC95 : 0,50-0,95; p = 0,02) [1]. Dans l’essai MAGIC, la chimiothérapie péri-opératoire par ECF (épirubicine + ciplatine + 5-FU) était associée à une meilleure survie globale que la chirurgie seule, avec un HR à 0,75 (IC95 : 0,60- 0,93 ; p = 0,009) [2]. Le bénéfice des anthracyclines était très débattu, notamment depuis la publication de l’étude britannique UK MRC OE05 comparant un traitement néoadjuvant de 2 cycles de 5-FU avec cisplatine à 4 cycles de trichimiothérapie ECX (épirubicine + cisplatine + capécitabine). Dans cette étude, le bras trichimiothérapie n’apportait aucun bénéfice [3].

L’étude FLOT-4 apporte donc un nouveau standard de chimiothérapie péri-opératoire dans l’adénocarciome gastrique résécable chez les patients capables de tolérer une tri-chimiothérapie, permettant de confirmer la mise au placard des anthracyclines dans cette indication.

[1] Ychou M et al. Perioperative chemotherapy compared with surgery alone for resectable gastroesophageal adenocarcinoma: an FNCLCC and FFCD multicenter phase III trial. J Clin Oncol 2011;29:1715-21.
[2] Cunningham D et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med 2006;355:11-20.
[3] Alderson D et al. Neoadjuvant cisplatin and fluorouracil versus epirubicin, cisplatin, and capecitabine followed by resection in patients with oesophageal adenocarcinoma (UK MRC OE05): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2017;18(9):1249-6