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Docteur Line Carolle Ntandja Wandji

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À la une 12/01/2023

Tropifexor dans la CBP : résultats d’un essai randomisé multicentrique de phase II

L’acide ursodésoxycholique (AUDC) est recommandé en première intention pour le traitement de la cholangite biliaire primitive (CBP). En l’absence de réponse biologique sous AUDC, l’acide obéticholique a obtenu l’AMM en deuxième intention, mais il est cependant associé à un risque important de prurit.


Les objectifs de cette étude multicentrique de phase II étaient d’évaluer la sûreté et la tolérance du tropifexor, un acide non biliaire et agoniste du Farnesoid X récepteur (FXR), mais aussi son efficacité sur la réduction des GGT et des autres marqueurs hépatiques chez des patients ayant une CBP et une réponse inadéquate sous AUDC (PAL >1,67N).


61 patients étaient randomisés (2 :1) afin de recevoir du tropifexor (11, 9, 12 et 8 patients ont reçu respectivement 30, 60, 90, ou 150 μg) ou le placebo (n=21) une fois par jour pendant 28 jours avec des suivis à 56 et 84 jours. Les données clinico-biologiques à l’inclusion étaient comparables entre les 2 groupes. Comme attendu, les femmes représentaient la majorité des inclusions (97 %).


A J28, par rapport aux patients sous placebo, le tropifexor était associé à une réduction de 40 à 80 % des GGT par rapport à la valeur initiale chez les patients sous 60, 90, et 150 µg (p<0,001). Il était observé une normalisation des GGT chez 18,2 %, 33,3 %, 66,7 %, et 12,5 % des patients sous respectivement 30, 60, 90, et 150 μg de tropifexor. Une réduction de 20 à 40 % des PAL par rapport à la valeur initiale était observée à J28 chez 27,3 %, 33,3 %, et 41,7 % des patients sous 30, 60, et 90 μg de tropifexor respectivement. Une normalisation des PAL était observée chez 9 % et 11 % des patients sous tropifexor 30 et 60 ug respectivement (vs. 4 % chez les patients sous placebo). L’effet secondaire (ES) le plus fréquent était le prurit (52,5 % chez les patients sous tropifexor vs. 28,6 % chez les patients sous placebo), d’intensité le plus souvent légère à modérée. L’incidence du prurit augmentait avec la posologie de tropifexor. Trois patients sous 150 ug de tropifexor ont arrêté le traitement pour ES dont 2 pour prurit. Aucun effet secondaire grave n’était par ailleurs noté. Les scores de qualité de vie étaient comparables entre les 2 groupes à J28. Il était observé une réduction du score de prurit sous tropifexor 30 et 90 µg (p<0,05) à J56 et sous tropifexor 90 ug à J84 (p = 0.029).
 

Commentaires
 

Une des limites de cette étude, par ailleurs soulignée par les auteurs, est la durée relativement courte du traitement (28 jours vs. 12 semaines dans les autres études). Par ailleurs, le critère principal évalué par les auteurs était la modification des GGT (préférées aux PAL car non inductibles par le FXR). A J28, par rapport au dosage initial, une réduction des GGT de 26 à 72 % est observée sous tropifexor 30 à 150 μg (p <0.001 sous une dose de 60, 90, et 150 μg tropifexor vs. placebo). A un moindre degré, il était observé une amélioration des PAL. Par ailleurs, après l’arrêt du traitement, on notait une réascension progressive des GGT à J56 et J84. Concernant les autres paramètres du bilan hépatique, le tropifexor permettait une réduction modérée des ALAT et n’avaient pas d’impact significatif sur la bilirubine (cependant les patients les plus graves étaient exclus de l’étude). Comme pour l’acide obéticholique, l’effet secondaire le plus fréquent sous tropifexor était le prurit, observé chez plus de 50 % des patients avec une incidence dose dépendante. Cependant, le prurit était le plus souvent léger à modéré. L’acide obéticholique est associée à une baisse persistante des HDLc mais l’impact sur le risque cardiovasculaire reste cependant débattu. Une réduction du taux d’HDLc est aussi observée sous tropifexor cependant il est associé à une baisse du cholestérol total et une baisse transitoire du LDLc.


En conclusion, les résultats obtenus par le Tropifexor en 2e intention chez des patients ayant une CBP et une réponse inadéquate sous AUDC semblent prometteurs. Néanmoins, l’incidence importante du prurit risque de compliquer son recours en pratique courante d’autant plus que les résultats de l’essai BEZURSO ont renforcé l’utilisation du bézafibrate en France, y compris hors AMM.
 


 

Références
 
Titre :

Tropifexor dans la CBP : résultats d’un essai randomisé multicentrique de phase II

Titre original :

Farnesoid X receptor agonist tropifexor attenuates cholestasis in a randomised trial in patients with primary biliary cholangitis

Auteurs :

Schramm C, Wedemeyer H, Mason A, Hirschfield GM, Levy C, Kowdley KV, Milkiewicz P, Janczewska E, Malova ES, Sanni J, Koo P, Chen J, Choudhury S, Klickstein LB, Badman MK, Jones D

Source(s) :

Article

Revue :

JHEP Reports

Références biblio. :

JHEP Rep . 2022 Jul 21;4(11):100544. doi: 10.1016/j.jhepr.2022.100544.

Liens utiles
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À la une 06/12/2022

Place du mycophénolate mofétil en 1ère ligne du traitement des hépatites auto-immunes

L’azathioprine est considéré depuis 40 ans comme le traitement de maintenance de référence des hépatites auto-immunes. Le taux de réponse est pourtant seulement de 43 % et environ 15 à 25 % des patients développent une intolérance nécessitant un changement de traitement. Dans cette indication, le mycophénolate mofétil (MMF) est utilisé en 2ème ligne, mais plusieurs équipes ont déjà discuté de son intérêt en 1ère ligne. Cette étude rapporte l’expérience grecque du MMF en 1ère ligne dans une cohorte de patients suivis pendant une vingtaine d’année.


Entre janvier 2000 et décembre 2020, 292 patients avec HAI ont été inclus dont 266 avec indication de traitement : corticoïdes seuls (n=19), ou en combinaison avec azathioprine (n=64) ou MMF (n=183). Il s’agissait majoritairement de femmes, pour la moitié la présentation clinique était une forme aiguë et environ 20 % étaient cirrhotiques. Les patients traités par MMF avaient un taux de non réponse plus bas (p=0.02) et un taux de réponse biologique complète plus élevé à 12 mois (86 % vs. 71.8 % ; p<0.05) et à la fin de suivi (96 % vs. 87.2 %, p=0.03) en comparaison aux patients traités par azathioprine. Les changements de traitements étaient plus fréquents dans le groupe azathioprine (43.7 % vs. 11 % ; p<0.001) souvent en raison d’une intolérance du traitement. Le MMF était mieux toléré avec un taux d’effets secondaires plus bas (3.8% vs. 18.8%; p=0.0003). Enfin, les patients traités par MMF étaient plus souvent éligibles à un arrêt du traitement au long cours selon les recommandations en vigueur (p<0.05).


Le MMF semble être une option alternative efficace de traitement de 1ère ligne de des hépatites auto-immunes avec une meilleure efficacité et tolérance dans cette étude.
 

Commentaires
 

Il s’agit de la plus large cohorte de patients avec hépatites auto-immunes suivi à long terme sous traitement par MMF. Ces résultats sont très intéressants car ils mettent en évidence une meilleure efficacité et tolérance du MMF. Ces résultats font discuter la place du MMF en 1ère ligne de traitement à la place de l’azathioprine alors qu’il est plutôt habituellement réservé en cas de mauvaise tolérance de l’azathioprine.


Bien sûr, ces résultats ne sont pas issus d’un essai randomisé comparant les 2 traitements et doivent donc être pris avec précaution. Ils confirment néanmoins la bonne tolérance du MMF qui était déjà connue. Il est utile de rappeler que le MMF est formellement contre indiqué en cas de grossesse, chez les jeunes femmes en âge de procréer il peut être utilisé avec vigilance. En cas de projet de grossesse, l’azathioprine reste l’option à privilégier.

Références
 
Titre :

Place du mycophénolate mofétil en 1ère ligne du traitement des hépatites auto-immunes

Titre original :

Long-term results of mycophenolate mofetil vs. azathioprine use in patients with autoimmune hepatitis

Auteurs :

George N. Dalekos, Pinelopi Arvaniti, Nikolaos K. Gatselis, Stella Gabeta, Anna Samakidou, George Giannoulis, Eirini Rigopoulou, George K. Koukoulis, Kalliopi Zachou

Source(s) :

Article

Revue :

JHEP Reports

Références biblio. :

https://doi.org/10.1016/j.jhepr.2022.100601

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Dr Lucia PARLATI

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À la une 02/11/2022

Maladie hépatique métabolique, c’est le suivi qui compte !

Cette méta-analyse concerne l’histoire naturelle de la NASH chez les patients inclus dans les groupes placebo des essais contrôlés randomisés (ECR) évaluant différentes molécules d’intérêt pour le traitement de la maladie métabolique hépatique.

 

Les critères de jugement principaux étaient : la résolution de la NASH sans aggravation de la fibrose hépatique, une réduction de deux points du score d'activité NAFLD sans aggravation de la fibrose hépatique, et une réduction d'au moins un point de la fibrose hépatique.

 

Parmi 2 649 patients randomisés dans les groupes placebo de 43 ECR, les estimations de la résolution de la NASH et de la réduction du score d'activité NAFLD de deux points sans aggravation de la fibrose étaient de 11,65 % (IC à 95 % : 7,98-16,71) et de 21,11 % (IC à 95 % : 17,24-25,57). Les taux de réduction ≥1 stade et de progression de la fibrose étaient de 18,82 % (IC à 95 % : 15,65-22,47) et 22,74 % (IC : 19,63-26,17), respectivement. L'âge avancé et l'ethnie afro-américaine étaient associés à un taux de résolution de la NASH plus faible chez les patients traités par placebo.

 

Malgré l'absence d'interventions pharmacologiques, environ 20% de patients du bras placebo ont démontré des améliorations de l'histologie hépatique au cours du suivi.
 

Commentaires
 

Des données scientifiques récentes suggèrent que la NASH est une maladie évolutive qui a le potentiel de progresser mais également parfois de régresser avec le temps. En théorie, l'histologie hépatique en série au fil du temps serait idéale pour explorer l'histoire naturelle de la maladie et comprendre les implications et les évolutions à long terme chez les patients qui progressent ou régressent au cours du suivi. D'où l'originalité de cette méta-analyse qui a exploité les données de patients inclus dans les bras placebo des ERC, même si les données obtenues concernent une population sélectionnée et suivie dans un essai clinique.


Malgré les limites de cette métanalyse (interprétation de la biopsie hépatique, hétérogénéité des critères de jugement principaux, variabilité du suivi médical), les 2 messages principaux sont : 

  • comme pour les autres maladies du foie, on peut observer une amélioration de l’histologie hépatique chez les patients atteints de NASH qui reçoivent exclusivement un suivi régulier et qui sont susceptibles d'être plus adhérents au traitement d'appoint de la NASH, y compris l'exercice et les changements alimentaires ; un suivi clinique multidisciplinaire optimal des patients NASH pourrait donc modifier l'histoire naturelle de la maladie métabolique du foie. 
  • l’évaluation des nouveaux traitements de la NASH dans le cadre des futurs essais de phase 3 doit prendre en compte le bénéfice observé dans le bras contrôle.
Références
 
Titre :

Maladie hépatique métabolique, c’est le suivi qui compte !

Titre original :

Placebo effect on progression and regression in NASH: Evidence from a meta-analysis

Auteurs :

Ng CH, Xiao J, Lim WH, Chin YH, Yong JN, Tan DJH, Tay P, Syn N, Foo R, Chan M, Chew N, Tan EX, Huang DQ, Dan YY, Tamaki N, Siddiqui MS, Sanyal AJ, Loomba R, Noureddin M, Muthiah MD.

Source(s) :

Article

Revue :

Hepatology

Références biblio. :

Hepatology. 2022 Jun,75(6):1647-1661. doi: 10.1002/hep.32315. Epub 2022 Jan 24.

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Docteur Line Carolle Ntandja Wandji

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À la une 23/09/2022

Hépatite alcoolique sévère corticorésistante : sans transplantation hépatique, le pronostic reste sombre !

Depuis 2011, les résultats encourageants de la transplantation hépatique (TH) précoce ont fait de cette procédure un traitement émergent pour la prise en charge des patients ayant une hépatite alcoolique (HA) sévère corticorésistante. Malgré ces résultats, certaines équipes continuent de privilégier une stratégie de type « wait-and-watch » fondée sur la possibilité d’une « récupération hépatique spontanée » après la mise en place du sevrage en alcool.

 

Cette étude rétrospective monocentrique américaine avait pour but d’évaluer le pourcentage de « récupération hépatique spontanée » (RHS) et le devenir des patients ayant une HA sévère corticorésistante chez qui la TH précoce était refusée (contre-indication médicale, psychosociale etc). La RHS était définie par l’obtention d’un score MELD <21 dans les 3 mois suivant l’hospitalisation.

 

Parmi les 144 patients inclus prospectivement, 114 (79,1 %) avaient un diagnostic d’HA certaine ou probable selon les critères de la NIAAA. Parmi les 144 patients inclus, seuls 49 patients bénéficiaient d’une TH précoce. Parmi les 95 patients non transplantés, 34 patients (23,6%) avaient une RHS cependant seuls 7 (20,5 %) patients avaient une maladie compensée (définie par un score MELD≤ 15 et l’absence de traitement médical pour une ascite ou une encéphalopathie hépatique). En analyse multivariée, les facteurs indépendants associés à une RHS étaient un âge jeune (OR, 0,92 ; p = 0,004), un INR bas (OR, 0,31 ; p = 0,03) et un score MELD peu élevé (OR, 0,83 ; p = 0,02).

 

Les survies à 1 et 3 ans étaient respectivement de 89,7 et de 85 % chez les patients transplantés vs. 37 % et 24,9 % chez les patients non transplantés. L’âge et le sexe n’étaient pas associés à la survie des patients. Après ajustement sur l’âge, seule la TH était associée à une diminution du risque de décès (HR, 0,20 ; IC 95%, 0,06-0,62 ; p = 0,005).  

 

Le pourcentage de reprise de la consommation d’alcool était similaire (p= 0,53) dans les 2 groupes : 47,7 % dans le groupe transplanté et 39,4 % dans le groupe non transplanté. La reprise de l’alcool augmentait le risque de décès (HR, 2,05) cependant cette augmentation n’était pas significative (p = 0.17).

Figure
Comparaison de la probabilité de survie des patients après transplantation hépatique, sans transplantation hépatique selon qu’ils aient ou qu’ils n’aient pas une RHS

Commentaires
 

Cette étude comporte plusieurs limites :

  • Absence de confirmation histologique du diagnostic de l’HA (par ailleurs dans cette étude, 20% des patients inclus ont un diagnostic d’HA possible selon les critères de la NIAAA).
  • Etude monocentrique dans un centre tertiaire.
  • Caractère rétrospectif de l’étude et probable impact sur le recueil des données et sur le suivi des patients.
  • Manque de données importantes dont le score de Lille.


Malgré ces limites, plusieurs grands messages sont confirmés :

  • La TH précoce permet d’améliorer la survie à court et à long terme des patients ayant une HA sévère résistante au traitement médical.
  • La reprise d’alcool est associée à une augmentation du risque de mortalité chez les patients ayant une HA sévère notamment en l’absence de TH.


Enfin, cette étude apporte des données intéressantes concernant la récupération hépatique spontanée après sevrage en alcool :

  • La récupération hépatique spontanée est observée chez seulement 1/3 des patients ayant une HA sévère non transplantés parmi lesquels seuls 20 % ont une maladie compensée.
  • Comme attendu, l’âge jeune, un INR et un score MELD bas sont associés à un plus haut pourcentage de récupération hépatique spontanée.


Conclusion : Malgré les différentes limites de l’étude, ces résultats confirment la nécessité d’abandonner la stratégie de type « wait-and-watch » chez les patients ayant une HA sévère corticorésistante. Par conséquent, il est important de se mettre en relation avec une équipe de transplantation hépatique afin de discuter l’intérêt d’une TH précoce en cas d’HA sévère corticorésistante.
 

Références
 
Titre :

Hépatite alcoolique sévère corticorésistante : sans transplantation hépatique, le pronostic reste sombre !

Titre original :

Recovery and outcomes of patients denied early liver transplantation for severe alcohol-associated hepatitis

Auteurs :

Jessica Musto, Dylan Stanfield, Dana Ley, Michael R Lucey, Jens Eickhoff, John P Rice

Source(s) :

Article

Revue :

Hepatology

Références biblio. :

2022 Jan;75(1):104-114. doi: 10.1002/hep.32110.

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Domaine concerné
Diagnostic

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À la une 05/09/2022

Alcool et stéatopathie métabolique : la vérité est dans les cheveux !

La stéatopathie métabolique (NAFLD) et l’hépatopathie liée à l’alcool (ALD) partagent plusieurs caractéristiques physiopathologiques et cliniques. L’histologie hépatique ne permet pas toujours de faire la distinction entre les 2 pathologies. Étant donné que plus de 75 % des adultes en Europe et en Amérique consomment de l'alcool, et qu'environ 70 % des patients sont en surpoids ou obèses, la coexistence des facteurs de risque métaboliques et de consommation d'alcool rend difficile une distinction claire entre ces 2 pathologies.

 

Le but de cette étude était d’évaluer la consommation d’alcool par un marqueur objectif (éthylglucuronide dans les cheveux, hEtG) chez des patients étiquetés au préalable avec stéatopathie métabolique ou hépatopathie liée à l’alcool. Ce marqueur de consommation d’alcool à également été comparé à d’autres marqueurs uEtG (ethylglucuronide urinaire), questionnaire AUDIT-C, CDT (transferrine désialylée), VGM (volume globulaire moyen), GGT, ALD/ NAFLD index (ANI).

 

Au total, 184 patients ont été inclus prospectivement entre mars 2013 et novembre 2018 dans 3 centres Autrichiens : 114 avec stéatopathie métabolique (définie selon les critères EASL) et 70 avec hépatopathie liée à l’alcool. Il s’agissait majoritairement d’hommes (113, 61,4 %), d’âge moyen 54 ans et pour 40,2 % cirrhotiques. Dans le groupe stéatopathie métabolique, initialement 52.6 % (60/114) des patients avaient déclaré une consommation d’alcool faible (< 20g par jour pour les femmes et < 30g par jour pour les hommes) et 47.4 % (54/114) aucune consommation d’alcool. Dans le groupe hépatopathie liée à l’alcool, initialement 18.6 % (13/70) des patients déclaraient une consommation d’alcool et 81.4 % (57/70) une abstinence complète depuis au moins 6 mois. L’analyse de l’hEtG des patients classés « stéatopathie métabolique » révélait une consommation d’alcool modérée à excessive chez 29.8 % (34/114) des patients, après confrontation des résultats les patients admettaient une consommation plus importante que celle déclarée initialement. De même, dans le groupe « hépatopathie liée à l’alcool », 28.6 % (20/70) des patients avaient un hEtG positif témoin d’une consommation d’alcool modérée ou excessive dans les 6 derniers mois.

Concernant les autres marqueurs pour détecter une consommation modérée d’alcool : CDT, VGM, GGT, uEtG (seuil > 0.1 mg/l) et uEtG (seuil > 0.5 mg/l) avaient des aires sous la courbe ROC (AUROC) à 0.544, 0.500, 0.569, 0.766 et 0.659 respectivement contre 0.897 pour hEtG (Figure).


En conclusion, la détection de l’éthylglucuronide dans les cheveux a dans cette étude, une excellente performance pour identifier une consommation modérée ou excessive d’alcool notamment chez des patients initialement étiquetés avec stéatopathie métabolique.

 

Figure
Sensibilité et spécificité des marqueurs de consommation d’alcool pour la détection d’une consommation modérée

Commentaires
 

Cette étude prospective apporte 2 informations majeures pour notre pratique clinique :

  • La première concerne les performances diagnostiques des tests de détection de l’alcool. Cette étude remet en question l’utilisation des GGT, CDT et VGM pour évaluer cette consommation d’alcool. En revanche, elle conforte l’intérêt du dosage de l’ éthylglucuronide (EtG) dans les cheveux et les urines. La place de cet outil reste encore à déterminer en pratique clinique mais l’intérêt est certain.
     
  • La deuxième information notable est la proportion non négligeable de patients étiquetés «stéatopathie métabolique » (29.8 %), c’est-à-dire à priori sans ou avec faible consommation d’alcool qui ont en fait une consommation modérée à excessive mise en évidence par l’hEtG et confirmée dans un 2ème temps par le patient.

En conclusion, la consommation d'alcool potentiellement nocive chez les patients atteints de stéatopathie métabolique présumée ne peut pas être détectée de manière fiable par les moyens de diagnostic courants. Les auteurs préconisent donc l’intégration de l'hEtG et de l'uEtG dans le diagnostic de routine chez ces patients en plus de l'AUDIT-C, au lieu des méthodes de dépistage traditionnelles pour le dépistable de la consommation d’alcool modérée à sévère.

Références
 
Titre :

Alcool et stéatopathie métabolique : la vérité est dans les cheveux !

Titre original :

Ethyl glucuronide in hair detects a high rate of harmful alcohol consumption in presumed non-alcoholic fatty liver disease

Auteurs :

Katharina Staufer, Ursula Huber-Schönauer, Georg Strebinger, Philipp Pimingstorfer, Silke Suesse, Thomas-Matthias Scherzer, Bernhard Paulweber, Peter Ferenci, Thomas Stimpfl, Michel Yegles, Christian Datz, Michael Trauner

Source(s) :

Article

Revue :

Journal of Hepatology

Références biblio. :

2022 May 20;S0168-8278(22)00316-6. doi: 10.1016/j.jhep.2022.04.040

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