Intestin/Nutrition/Troubles fonctionnels

La prise en charge du Syndrome de l’Intestin Irritable (SII) en Europe repose entre autre sur la prescription d’antispasmodiques et sur des conseils diététiques standards. Le régime pauvre en FODMAPs (Fermentable Oligosaccharides, Disaccharides, Monosaccharides And Polyols ) est le plus souvent proposé en 2^ème intention du fait de son caractère contraignant, du risque de perte de poids et de ses effets potentiels sur le microbiote.

Cette étude effectuée par l’équipe de J. Tack, a étudié l’efficacité sur les symptômes de SII d’un régime pauvre en FODMAPs non strict effectué à l’aide d’une application pour smartphone, et associé aux conseils diététiques standards, comparé à la prise d’un antispasmodique (otilonium bromide : OB 40mg trois fois par jour) pendant 8 semaines, chez des patients ayant un SII et pris en charge par leur généraliste. Un suivi de 24 semaines a été effectué. Les patients étaient considérés comme répondeurs si l’IBS-SSS score diminuait d’au moins 50 points. Parmi les 459 patients SII randomisés (41±15 ans, 76 % femmes), 70 % répondaient aux critères de ROME IV. Les patients sous régime ont significativement mieux répondu que ceux sous antispasmodique, et ce dès la 4^ème semaine, avec à 8 semaines 71 % (155/218) de répondeurs au régime vs 61 % (133/217) de répondeurs à l’antispasmodique ( p=0,03). Le pourcentage de répondeurs était significativement plus élevé chez ceux ayant les critères de Rome IV [77 % (118/153) avec les critères vs 62 % (98/158) sans les critères , p=0,004]. La réponse significativement plus importante du groupe “régime pauvre en FODMAPs” persistait à 16 semaines de suivi mais pas à 24 semaines.

A 8 semaines, la qualité de vie, les scores d’anxiété-dépression et le score PHQ15 de symptômes somatiques étaient améliorés significativement par rapport à la basale dans les deux groupes, sans différence entre les deux traitements. L’adhérence était meilleure pour le régime FODMAPs que pour l’antispasmodique ( 94 % vs 73 % respectivement, p < 0,001).

 
Les facteurs prédictifs de réponse étaient le sexe féminin (OR=2,08, p=0,04) pour le régime et le score PHQ15 (OR=1,10, p=0,02) pour l’antispasmodique.
 

Cette étude pragmatique effectuée sur un nombre important de patients ayant un SII pris en charge par leur généraliste, est en faveur d’une plus grande efficacité d’un régime pauvre en FODMAPs “light” (restriction modérée en FODMAPs) effectué à l’aide d’une application pour smartphone, en comparaison à la prise d’un anti spasmodique.

La prise en charge proposée est séduisante : les patients ont effectué leur régime diététique de façon autonome sans avoir besoin de voir en consultation une diététicienne, et les symptômes ont été améliorés sans perte de poids avec une bonne adhérence au traitement. Cependant il existe de nombreuses limites à ces résultats : il s’agit d’une étude ouverte, le groupe “régime pauvre en FODMAPs” avait à la fois une réduction des FODMAPs et des conseils diététiques standards, alors que le groupe traité par antispasmodique n’a eu apparamment aucun conseil diététique.

La supériorité de ce régime pauvre en FODMAPs “light” par rapport à des conseils diététiques standards seuls reste encore à être démontrée. Même si cette étude nous confirme la faisabilité d’un régime pauvre en FODMAPs “light” en centre primaire, il parait encore prématuré de le proposer en première intention en cas de SII, de simples conseils diététiques standards pouvant suffir à améliorer les symptômes, évitant des restrictions alimentaires supplémentaires inutiles. 

Les patients souffrant du Syndrome de l’Intestin Irritable (SII) craignent souvent d’avoir un cancer du côlon. Si on peut supposer qu’il n’y ait pas de lien entre les deux pathologies, les données de la littérature sont contradictoires les études rapportant une absence de lien, un risque augmenté ou au contraire une diminution du risque d’avoir un cancer du côlon en cas de SII.

Cette étude effectuée par une équipe chinoise a utilisé les données de l’UK Biobank en excluant les patients ayant une MICI, une maladie cœliaque et un cancer quel qu’il soit, et a comparé les patients avec SII à ceux sans SII comme groupe contrôle.

L’objectif principal était l’incidence globale des cancers et la mortalité spécifique par cancer. Les objectifs secondaires étaient les cancers en fonction du site et les types de cancers digestifs. La régression de Cox (modèle à risque proportionnel) a été utilisée pour étudier le risque de cancer et de mortalité par cancer. 

Parmi les 449,595 participants, 22,338 (5 %) avaient un SII. Pendant un suivi médian de 12,2 ans, 2,937 cas de cancers incidents ont été identifiés chez les patients ayant un SII  (11,47 pour 1,000 personnes-années), comparé à  60,556 cas dans le groupe contrôle (12,51 pour 1,000 personnes-années). Parmi ces cas, il y a eu 512 et 12,282 décès spécifiques par cancer respectivement dans les groupes de patients avec et sans SII. Comparé aux patients sans SII, pour les patients SII les odds ratio ajustés pour tous les cancers et la mortalité spécifique par cancer étaient de 0,97 (95% ICl: 0,93–1,00, P = 0,062) et 0,83 (0,76–0,91, P < 0,001). On notait une diminution du risque de cancer digestif  (0,79 [0,71–0,89]), en particulier du côlon (0,75 [0,62–0,90]) et du rectum (0,68 [0,49–0,93]), parmi les patients ayant un SII. Des analyses complémentaires de sensibilité et en sous-groupe par âge et par sexe indiquaient des résultats similaires. Cette étude est donc en faveur d’une absence d’augmentation de risque global de cancer chez les patients ayant un SII en comparaison avec la population générale, avec même une diminution significative de la mortalité spécifique par cancer. De plus, les patients ayant un SII avaient un risque diminué de cancer colorectal.
 

Cette étude sur une large base de données anglaise apporte des éléments rassurants sur l’absence de sur-risque de cancer en général, et en particulier colorectal en cas de SII, et est même en faveur d’une diminution du risque de cancer colorectal de 27 % par rapport à la population générale. Ceci pourrait s’expliquer par la réalisation plus fréquente d’explorations digestives chez les patients ayant un SII, en particulier des coloscopies/rectosigmoidoscopies. La discordance avec des études précédentes ayant montré un risque augmenté de cancer colorectal peut s’expliquer par le fait que ce risque disparait lorsqu’on exclue les cancers colorectaux diagnostiqués lors de la première ou deuxième année. Une analyse en fonction des sous-types de trouble du transit n’a pas pu être faite dans cette étude. Il a par ailleurs été mis en évidence dans cette cohorte une diminution de la mortalité spécifique par cancer chez les patients SII, que les auteurs expliquent par des consultations plus fréquentes et une meilleure hygiène de vie chez ces patients. Ceci reste bien sûr à être confirmé. 

En France, 17 % de la population adulte est obèse, ce qui représente plus de 8 millions de personnes. De nombreux traitement ont été testés, la plupart des molécules ont été retirées du marché du fait de leurs effets secondaires. L’activité physique et la nutrition sont souvent insuffisantes.

L’essai clinique de phase 3 surmont-1 a évalué l’efficacité du tirzepatide sur des patients avec un IMC > 30 x ou > 27 avec comorbidité dans le cadre d’un essai multicentrique, en double aveugle, randomisé et contrôlé versus placebo. Le tirzepatide est un peptide injectable hebdomadaire sous-cutané (approuvé par la FDA et l’EMA pour le diabète de type 2). C’est le premier agoniste ciblant à la fois les récepteurs du GIP et du GLP-1.

Les participants ont été répartis au hasard selon un rapport 1:1:1:1 pour recevoir du tirzepatide à une dose de 5 mg, 10 mg ou 15 mg ou un placebo, administré par voie sous-cutanée, une fois par semaine, pendant 72 semaines. Une intervention sur le mode de vie comprenait un déficit de 500 calories par jour et au moins 150 minutes d'activité physique par semaine. Les patients diabétiques étaient exclus. Les caractéristiques démographiques et cliniques initiales étaient similaires pour tous les groupes. En moyenne, l’âge était de 44,9 ans avec une majorité de femmes (67,5 %). Le poids corporel était de 104,8 kg et l'IMC de 38,0.

Avec la dose de 5 mg la variation moyenne de poids à la semaine 72 avec le tirzepatide était de -16,0 % (IC à 95 %, -16,8 à -15,2), soit une réduction de poids de 16,1 kg. Avec la dose de 10 mg, la variation de poids était de -21,4 % (IC à 95 %, -22,2 a -20,6) soit une réduction de 22,2 kg. Avec la dose de 15 mg -22,5 % (IC à 95 %, -23,3 à -21,7) soit une réduction de 23,6 kg contre le placebo -2,4 % (IC à 95 %, -3,2 à -1,6) et une réduction de 2,4 kg. 85 % (IC à 95 %, 82 à 89), 89 % (IC à 95 %, 86 à 92) et 91 % (IC à 95 %, 88 à 94) des participants au traitement à 5 mg, 10 mg et 15 mg de tirzepatide, respectivement, présentaient une réduction de poids corporel de 5 % ou plus à 72 semaines, contre 35 % (IC à 95 %, 30 à 39) des participants du groupe placebo.

Les facteurs de risques cardiométaboliques étaient réduits dans le groupe tirzepatide avec amélioration de la condition physique.

Le profil d'innocuité du tirzepatide était conforme aux résultats antérieurs des essais cliniques chez des patients atteints de diabète de type 2 et similaire à d'autres traitements à base d'incrétines pour le traitement de l'obésité. Des événements gastro-intestinaux transitoires, étaient légers à modérés, avec un taux d’arrêt de 6 %. On notera néanmoins une cholécystite non attribuée au traitement selon les auteurs.

Dans cet essai, les adultes obèses ont présenté des réductions de poids moyennes de 19,5 % et 20,9 % avec des doses respectivement, de 10 mg et 15 mg de tirzepatide, contre 3,1 % par placebo. Il s'agit de la réduction de poids la plus importante en réponse à un médicament anti-obésité par rapport aux résultats rapportés dans d'autres essais cliniques de phase 3. Étant donné que le tirzepatide agit à la fois sur les récepteurs GIP et les agonistes des récepteurs GLP-1, il est probable qu’il y ait un avantage additif à cibler plusieurs voies hormonales endogènes stimulées par les nutriments.

Dans cet essai, 1/3 des patients vont même dépasser la barre des 25 % de perte de poids, résultats retrouvés habituellement dans la chirurgie bariatrique, supérieurs à des molécules analogues du GLP-1 que nous utilisons régulièrement comme le liraglutide ou le sémaglutide.

Des essais sont en cours dans la NASH.

Nous n’avons pas d’information au-delà des 72 semaines, doit-on stopper ou poursuivre le traitement ?

La première question des patients sera sur la tolérance et l’innocuité du tirzepatide à long terme.

Les traitements de l’obésité doivent enfin être considérés au même titre que les traitements du diabète et de l’HTA.

Il nous reste à attendre une autorisation de mise sur le marché...

Du fait de leur grande efficacité clinique les IPP sont le traitement de choix, en première intention, souvent sans examen endoscopique dans la pratique de médecine générale, de multiples pathologies potentielles. Le génériquage et une dispensation possible sans ordonnance médicale explique par ailleurs leur très forte utilisation, souvent de façon prolongée.

Aucune étude randomisée n’a évalué le possible lien entre IPP et diabète et les études observationnelles ont montrées des résultats hétérogènes. De ce fait les méta-analyses ne concluent pas positivement (Peng et al, J Clin Endocrinol Metab 2021). 

Cette étude, italienne, a donc été conçue pour analyser plus finement la relation entre l’utilisation d’IPP et le risque de survenue de diabète. Il s’agit d’une étude cas-témoin « nichée » au sein d’une cohorte de 777.420 patients de plus de 40 ans en population générale, nouvellement traités par IPP entre 2010 et 2015. Un total de 50.535 patients diabétiques a été nouvellement diagnostiqué avant 2020. Chaque patient a été associé à un contrôle sélectionné selon l’âge, le sexe et les comorbidités. En comparaison des utilisateurs d’IPP pendant moins de 2 mois, les odd ratios (régression logistique) de survenue de diabète étaient plus élevés de 19 %, 43 % et 56% en cas d’utilisation d’IPP entre 2 et 6 mois, 6 mois et 2 ans et pendant plus de 2 ans respectivement. Ces résultats étaient maintenus après stratification sur l’âge, le sexe et le profil clinique des comorbidités. Les odd ratios étaient plus élevés chez les patients ayant entre 40 et 65 ans et ceux qui présentaient plus de comorbidités. Les analyses de sensibilité ont confirmé la robustesse des associations.

Dans cette étude l’utilisation régulière et prolongée d’IPP était donc associée à un risque majoré, durée d’exposition dépendant, de diabète de type 2.
 

Les effets indésirables de la prise au long cours d’IPP, classe thérapeutique disponible sur le marché depuis près de 40 ans, sont maintenant décrits dans la littérature et doivent être connus des hépato-gastroentérologues : hypomagnésémie, augmentation du risque fracturaire, infection digestives (notamment à C. difficile…)… (AGA, Gastroenterology 2017 ; 152 : 706-15). Ceci a fait émerger l’idée de « dé-prescription » de ces traitements (AGA Clinical Practice Update on De-Prescribing of Proton Pump Inhibitors: Expert Review, Gastroenterology, avril 2022).

Des modifications du microbiote intestinal sous IPP sont attendues et, de fait, décrites (Jackson et al, Gut 2016). Dans la mesure où ces changements sont impliqués dans la physiopathologie du syndrome métabolique, des stéatopathies métaboliques et de la résistance à l’action de l’insuline, la question d’une relation entre prise au long cours d’IPP et diabète de type 2 est pertinente. Il n’y a pas ici, même dans un sous-groupe, d’analyse du microbiote. Quelques questions peuvent également se poser : y a-t-il des facteurs prédictifs a la survenue de diabète sous IPP ? Quand est-il de l’effet éventuel sur le poids… ? La physiopathologie reste ainsi encore incertaine (et probablement multiple). Il apparait donc important de faire la part entre ce facteur (« iatrogène » en partie) et les autres liées à la sédentarité, la génétique et l’alimentation ainsi que les interactions entre ces divers facteurs de risque.

Cette étude cas-témoin semble confirmer, en population générale, 3 études prospectives, sur une population plus ciblée (travailleurs) réalisées aux USA où il était objectivé une augmentation du risque de 24%, risque lié de plus à la durée du traitement (Yuan et al, Gut 2021). A noter par ailleurs qu’il s’agit d’Effet classe, donc non lié à une molécule spécifique.