Pancréas/Voies biliaires

La chimiothérapie par FOLFIRINOX est l’un des traitements de référence des patients ayant un cancer pancréatique métastatique (CPm).

La neurotoxicité cumulative limitante de l’oxaliplatine justifie d’évaluer son optimisation par des stratégies de stop-and-go et séquentielle. Dans cette étude de phase II non comparative, 276 patients ont été randomisés pour recevoir soit 6 mois de FOLFIRINOX (bras A), soit 4 mois de FOLFIRINOX suivi d’une maintenance par LV5FU2 en cas de contrôle tumoral et possible reprise du FOLFIRINOX en cas de progression (bras B), soit une alternance de gemcitabine et FOLFIRI.3 (FIRGEM) tous les 2 mois (bras C), en première ligne de traitement pour un CPm.

Le taux de survie sans progression (SSP) à 6 mois était de 47,1 % dans le bras A, et l’objectif pré-spécifié de SSP à 6 mois était atteint dans le bras B (42,9%) mais pas dans le bras C (34,1 %). La médiane de SSP était de 6,3 mois dans le bras A, 5,7 mois dans le bras B (ou 6,9 mois en prenant en compte la réintroduction du FOLFIRINOX après maintenance par LV5FU2 chez 34,5 % des patients) et 4,5 mois dans le bras C. La médiane de survie globale (SG) était respectivement de 10,1, 11,2 et 7,3 mois, et le taux de réponse objective était respectivement de 37,3 %, 35,8 % et 28,4 %. Le taux de neurotoxicité de grade 3/4 était de 10,2 % dans le bras A ; il était plus élevé (19,8 %) dans le bras B, en rapport avec une dose-intensité plus élevée d’oxaliplatine, mais était atteint plus tardivement. Le temps médian avant détérioration de la qualité de vie était plus long dans le bras B (11,4 mois) que dans les bras A (7,2 mois) et C (7,5 mois).

Cette étude randomisée française est la première à avoir évalué la chimiothérapie de maintenance chez les patients traités pour un CPm. En alternative au schéma classique de 6 mois consécutifs de FOLFIRINOX, une maintenance par LV5FU2 est faisable et efficace chez les patients contrôlés après 4 mois de chimiothérapie d’induction. En effet, les durées de SSP et SG et les taux de réponse objective étaient similaires dans les bras A et B. Dans le bras B, le taux de neurotoxicité était supérieur mais le délai avant détérioration de la qualité de vie était prolongé. A l’inverse, la stratégie séquentielle FIRGEM avait une efficacité plus faible. Au total, ces résultats encouragent l’utilisation d’une maintenance par LV5FU2 en cas de contrôle tumoral après chimiothérapie d’induction, notamment car la possibilité de réintroduction du FOLFIRINOX à progression pourrait permettre de retarder l’introduction d’une seconde ligne de chimiothérapie, potentiellement moins efficace. Cette stratégie a fait l’objet d’une récente actualisation du TNCD (niveau de recommandation : grade B).

Si les stratégies de maintenance apparaissent pertinentes dans le CPm, c’est aussi parce qu’une pause thérapeutique complète est difficilement envisageable du fait de de la crainte d’une progression rapide et difficilement contrôlable. La faisabilité d’une maintenance par capécitabine, pouvant diminuer la fréquence des visites à l’hôpital et améliorer la qualité de vie, pourrait être évaluée. L’avenir des stratégies de maintenance pourrait également reposer sur le ciblage d’anomalies moléculaires. Dans l’étude POLO, l’olaparib a montré un avantage de SSP en cas de mutation germinale des gènes BRCA1/2, en maintenance après contrôle sous FOLFIRINOX. Néanmoins, le comparateur était un placebo et les résultats auraient pu être différents en comparaison au LV5FU2, dont l’étude PANOPTIMOX nous montre la pertinence. Le ciblage d’anomalies moléculaires somatiques (BRCA1/2, PALB2, système MMR) est également en cours d’évaluation.