MICI

Si près de 50 % des patients souffrant de MICI déclarent avoir au moins une fois eu recours à des médecines complémentaires, l’efficacité de celles-ci ne sont pas clairement établies par des essais de bonne méthodologie.

Cet essai contrôlé randomisé chinois a inclus 66 patients (âge moyen 40,4 ans, 62,1 % étaient des hommes) atteints de maladie de Crohn (MC) active légère à modérée, ne répondant pas, ou ne souhaitant pas, un traitement conventionnel. Les patients ont été randomisés entre un traitement par 3 séances d'acupuncture plus moxibustion par semaine pendant 12 semaines, ou par une procédure placébo. À la semaine 12, le taux de rémission clinique défini par un score CDAI<150 (objectif principal) et le taux de réponse clinique du groupe d'acupuncture étaient significativement plus élevés que ceux du groupe placebo, avec une différence de 42·4 % (IC à 95 % : 20·1 %-64 ·0 %) et 45·5 % (IC à 95 % : 24·0 %-66·9 %). Cette différence s’est maintenue jusqu’à la semaine 48. Les patients du groupe « acupuncture » avaient un taux de protéine C-réactive significativement plus faibles à la semaine 12, qui s'est maintenu à 36 semaines de suivi. L'indice de sévérité endoscopique de la MC, le score histologique et la proportion de rechutes à la semaine 48 étaient significativement plus faibles dans le groupe acupuncture. Le nombre d'unités taxonomiques opérationnelles du microbiote intestinal et l'abondance relative de Faecalibacterium prausnitzii et Roseburia faecis étaient supérieurs dans le groupe traité, alors que les taux de cytokines circulantes Th1/Th17 étaient significativement réduits.
 

De nombreux patients suivis pour MICI éprouve le besoin, pour diverses raisons, de se tourner vers des médecines complémentaires afin d'améliorer leur qualité de vie. Cependant lorsque les patients sont demandeurs de conseil, nous sommes démunis pour les orienter vers l'une ou l'autre de ces techniques puisqu'elles sont n'ont pas été, pour la plupart d'entre elles, évaluées dans des essais cliniques rigoureux à l’instar des traitements médicamenteux classiques.

Cet essai contrôlé randomisé chinois trouble par ces résultats « impressionnants » issus d'une méthodologie de bonne qualité. Il démontre, qu'à 12 semaines de traitement par acupuncture et moxibustion, les taux de rémission clinique, endoscopique et biologique sont significativement supérieurs à ceux du bras placebo. De plus les auteurs mesurent des modifications significatives de composition de microbiote intestinale et des cytokines pro inflammatoire circulantes, suggérant un effet biologique de la technique, et pas uniquement subjectif sur les symptomes digestifs. Ce qui est d'autant plus frappant est la persistance de cette efficacité plusieurs mois après traitement de l'étude. De plus, un soin particulier a été apporté à la technique pratiquée dans le bras placebo puisque l'acupuncture factice a été réalisée sur les mêmes points d'acupuncture avec des aiguilles qui ne pénètrent pas ou très peu l'épiderme et avec un traitement thermique réalisé plus à distance de la peau et dont la température mesurée est différente. On peut toutefois se s'interroger sur quelques biais potentiels : la proportion de patients antérieurement exposés à une biothérapie n'est pas explicite, les résultats des scores endoscopiques n’est donnée que pour un sous-groupe de 10 patients, etc.

Même si nous pouvons désormais répondre aux patients demandeurs de conseils, qu'il y a des résultats encourageants suggérant  que l'acupuncture pourrait avoir un intérêt comme traitement complémentaire de la maladie de Crohn, il s'agit ici d'un essai concernant un faible effectif de patients et réalisées par une seule équipe chinoise. Il faudra donc des études de réplication de ces résultats, réalisées dans d'autres pays afin de voir si, en Occident, nous pouvons reproduire des résultats comparables, ce qui n'est pas certain…

Une des principales caractéristiques de la maladie de Crohn est sa capacité à produire une destruction tissulaire sous la forme de sténose. Les sténoses représentent l’une des indications majoritaires de résection chirurgicale au cours de la maladie de Crohn. Dans une étude prospective, Yoram Bouhnik et le GETAID ont démontré l’efficacité de l’adalimumab pour le traitement de la maladie de Crohn sténosante chez des patients présentant des symptômes d’obstruction (Bouhnik Y, et al. Gut 2018 ; 67 : 53-60). Dans cette étude, le critère de jugement principal était un critère composite de succès associant l’absence de prise de corticoïdes ou d’une autre biothérapie, d’arrêt de l’adalimumab, de dilatation endoscopique ou de résection chirurgicale. Après 24 semaines de suivi, deux tiers (64%) des patients présentaient un succès de la stratégie. Après presque 4 ans de suivi, un succès à la semaine 24 ans se maintenait jusqu’à la fin du suivi chez 45,7 % des patients. Si ces données ont été accueillies de façon positive, il persiste une place pour une amélioration de la prise en charge de ces formes compliquées de maladie de Crohn.

L’essai STRIDENT a été conçu pour répondre à cette attente. Il s’agissait d’une étude ouverte, monocentrique et randomisée (2:1), dont le but était de comparer l’efficacité et la tolérance de l’adalimumab soit par une stratégie de traitement intensif (ou treat to target) soit par une prise en charge standard. Les patients adultes, atteints de maladie de Crohn sténosante de novo ou anastomotique, présentant des symptômes obstructifs et présentant des signes d’inflammation active en IRM, pouvaient être inclus. Une sténose était définie comme une réduction d’au moins 80 % du calibre luminal, présent sur toutes les séquences d’acquisition et une épaisseur pariétale d’au moins 3 mm. L’inflammation active était définie par au moins un critère parmi une protéine C-réactive (CRP) ≥5 mg/L, une calprotectine fécale ≥100 µg/g et/ou des signes d’inflammation active en IRM (épaississement pariétal ≥8 mm et/ou épaississement pariétal ≥4 mm et prise de contraste (>100) et/ou un œdème pariétal, et/ou présence d’ulcération selon l’indice d’activité MaRIA). Tous les patients réalisaient une entéro-IRM lors de l’inclusion. Après inclusion, tous les patients recevaient un traitement par adalimumab 40 mg tous les 15 jours, avec un schéma d’induction conventionnel (160/80). Une évaluation était réalisée tous les 4 mois avec une évaluation clinique, le dosage de la CRP et de la calprotectine fécale et une échographie abdominale, ainsi que par une IRM après 12 mois de suivi. Les patients dans le groupe traitement intensif recevait également une thiopurine avec adaptation posologique selon le taux de 6-TGN après 1 mois de traitement. Les patients présentant une inflammation active résiduelle étaient optimisés à 40 mg par semaine puis le cas échéant à 80 mg par semaine. Le critère de jugement principal était la diminution d’au moins un point d’un score clinique d’obstruction, spécialement élaboré pour cette étude.

Au total, 52 patients ont été randomisés dans le groupe traitement intensif et 25 dans le groupe traitement standard. Après 12 mois de suivi, le critère de jugement principal était rempli par 79% des patients dans le groupe traitement intensif contre 64% des patients dans le groupe traitement standard (p=0.17). Si ce résultat n’était pas statistiquement significatif, on pouvait observer un résultat statistiquement significatif en faveur du traitement intensif concernant un succès de la stratégie définie de façon similaire à l’essai CREOLE (90 % vs. 72 %, p=0,05) et une amélioration d’au moins 25 % du score MaRIA (61 % vs. 28 %, p=0,009). Il n’existait par ailleurs pas de différence en terme de recours chirurgical (8 % vs. 16 %, p=0,27) ou de normalisation de la CRP et de la calprotectine fécale (50 % vs. 32 %, p=0,14). Concernant la tolérance des traitements, il n’existait aucune différence entre les deux groupes concernant les évènements indésirables sévères, les infections et les infections sévères et les évènements indésirables nécessitant un arrêt du traitement par adalimumab.
 

Cet essai randomisé est en faveur d’un traitement intensif par adalimumab en combothérapie par rapport à un traitement standard par adalimumab en monothérapie. Cet essai est néanmoins négatif sur un plan méthodologique pur puisque le critère de jugement principal n’a pas été atteint. Le choix de ce critère de jugement principal paraît cependant hasardeux s’agissant d’un score clinique non validé. L’essai aurait été positif si les auteurs avaient utilisé le même critère de jugement principal que l’assai CREOLE. De plus, il est tout à fait raisonnable de penser que cet essai souffre d’un manque de puissance et que les résultats auraient été plus significatifs avec des effectifs plus fournis. Enfin, il faut noter le bénéfice du traitement intensif sur la réponse structurale (amélioration d’au moins 25 % du score MaRIA).

Il existe de nombreux scores et indices visant à évaluer l’activité clinique et/ou biologique de la maladie de Crohn. Néanmoins, aucun score n’a été validé pour étudier les symptômes d’obstruction. Dans l’essai STRIDENT, les auteurs ont choisi d’élaborer un score d’obstruction tenant compte de la fréquence et de l’intensité des douleurs abdominales obstructives. Les patients évaluaient pendant 14 jours l’intensité des douleurs obstructives avec une échelle de Likert graduée de 0 à 5. Le score était calculé à partir de la somme des 14 derniers jours. Dans l’essai CREOLE, le GETAID avait choisi d’élaborer un score calculé sur les 8 semaines précédentes en tenant compte des douleurs obstructives mais également de la présence de restriction alimentaire, de nausées et/ou de vomissements et sur l’existence d’une hospitalisation pour prise en charge des symptômes obstructifs. Il est vraisemblable que ces deux approches sont complémentaires et pourraient être utilisées de façon prospective pour construire un score valide sur le plan méthodologique.

En conclusion, un traitement intensif par adalimumab en combothérapie avec une optimisation précoce semble être supérieure à une stratégie standard par adalimumab en monothérapie, au cours de la maladie de Crohn sténosante. L’évaluation des symptômes d’obstruction pourrait être améliorer dans un futur proche via la réalisation d’étude prospective.

La physiopathologie des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) repose sur une réponse inadaptée, dans sa forme et sa temporalité, au microbiote intestinal, chez des sujets prédisposés. Bien que certains pathobiontes aient un rôle spécifique à jouer, il est communément admis qu’un déséquilibre du microbiote intestinal ou dysbiose joue un rôle prépondérant dans la physiopathologie des MICI. De façon à influer sur le cours évolutif des MICI, de nombreuses études ont étudiés l’efficacité de la transplantation de microbiote fécal (TMF) que ce soit au cours de la maladie de Crohn et de la rectocolite hémorragique (RCH). Une méta-analyse récente a confirmé l’efficacité de la TMF pour ces deux entités cliniques.

L’origine de la dysbiose microbienne associée aux MICI est toujours débattue mais il est possible qu’elle soit un vecteur aux facteurs environnementaux qui influent sur la genèse des MICI. Parmi ces facteurs environnementaux, le rôle de l’alimentation a souvent été évoqué. Récemment, une équipe Israélienne a mis au point un régime d’exclusion spécifique pour le traitement de la maladie de Crohn pédiatrique (Crohn’s Disease Exclusion Diet ou CDED). Ce régime a démontré son efficacité en association à une nutrition entérale d’appoint par rapport à un régime standard. Plusieurs études sont actuellement en cours de recrutement pour évaluer ce type de stratégie chez des patients adultes.

L’essai FMT-AID a été conçu pour répondre à cette double interrogation. Il s’agissait d’une étude ouverte, monocentrique et randomisée (1:1), dont le but était de comparer l’efficacité d’un traitement par TMF associé à une diète anti-inflammatoire à une optimisation du traitement par 5-ASA au cours de la RCH. Les patients adultes, atteints de RCH, active (Ulcerative Colitis Endosopic Index of Severity ou UCEIS >1), légère à modérée (Simple Clinical Colitis Activity Index ou SCCAI entre 3 et 9), pouvaient être inclus. Les patients dans le groupe optimisation du traitement par 5-ASA recevait une augmentation de la posologie des 5-ASA oraux et un ajout de 5-ASA topiques (ou un switch par corticoïdes topiques en cas de traitement par 5-ASA topiques à l’inclusion). Les patients dans le groupe FMT-AID recevait une TMF hebdomadaire pendant 7 semaines consécutives, administrée par coloscopie (colon ascendant lors de la première session et colon gauche pour les 6 autres). Les transplants étaient frais et issus de donneurs multiples (2 à 5). La diète anti-inflammatoire (régime AID) reposait sur l’éviction ou l’enrichissement de différents aliments selon leur action potentielle sur le microbiote intestinal, la perméabilité intestinal et le recrutement de lymphocytes T effecteurs ou régulateurs, à partir de données précliniques. En pratique, cela consistait en une éviction du gluten, des produits laitiers (à l’exception du lait caillé), de la viande rouge et de la charcuterie, des produits ultratransformés, des additifs alimentaires et des sucres raffinés au profit des fruits et légumes frais, des aliments fermentés, riches en ligand des AhR (aryl hydrocarbon receptor) et des polyphénols. Les patients randomisés dans le groupe FMT-AID recevait une éducation spécifique au bon suivi du régime ainsi qu’une documentation pratique. Une évaluation téléphonique était réalisée toutes les 2 semaines pour évaluer le suivi du régime AID. Les critères de jugement principaux étaient pour la phase d’induction (8 semaines) la réponse clinique (diminution du SCCCAI d’au moins 3 points et la rémission profonde (SCCAI ≤2 et UCEIS ≤1) et pour la phase d’entretien (48 semaines), la rémission clinique sans corticoïdes et la rémission profonde. Les patients sous 5-ASA pouvaient poursuivre leur traitement alors que les patients sous corticoïdes à l’inclusion devaient diminuer la posologie de corticoïdes de 5 mg toutes les deux semaines, jusqu’à l’arrêt complet.

Au total, 43 patients ont été randomisés dans le groupe traitement intensif et 30 dans le groupe optimisation du traitement par 5-ASA. Les deux groupes étaient globalement comparables. L’adhérence au régime AID était jugée comme forte chez 84,6 % des patients après 8 semaines de suivi et chez 66,7 % après 48 semaines de suivi. Après 8 semaines de traitement, une réponse clinique était observée chez 65,7 % des patients du groupe FMT-AID et 35,5 % du groupe contrôle (p=0,01) et une réponse profonde chez 36,4 % et 8,7 % (p=0,03). Après 48 semaines de traitement, une rémission clinique prolongée sans corticoïdes était observée chez 50% des patients du groupe FMT-AID et 32,3 % du groupe contrôle (p=0,16) et une rémission profonde chez 25 % et 0 % (p=0,007). Il n'existait aucune différence de tolérance entre les deux groupes ; la totalité des évènements indésirables étant de grade 1 ou 2 (classification CTCAE «Common Terminology Criteria for Adverse Events » ). Une étude du microbiote fécal a été réalisée par séquençage du gène de l’ARNr 16S. Les patients présentant une réponse clinique présentaient une diversité-β supérieure aux non répondeurs. De même, les patients répondeurs présentaient une augmentation significative de l’abondance d’espèces bactériennes jugées bénéfiques alors que les non répondeurs avaient une augmentation significative de certains pathobiontes. Aucune donnée n’était donnée pour comparer les patients suivant ou non le régime AID.
 

Cet essai randomisé démontre l’efficacité et la tolérance de la TMF pour le traitement de la RCH active, légère à modérée et de l’AID pour le maintien de la réponse après 48 semaines.

Bien que les effectifs soient modestes et se limitent à des patients présentant des RCH légères à modérées, le bénéfice de la TMF semble clair et encourageant pour nos patients. Beaucoup de questions restent en suspens mais il semble que l’utilisation de transplant multidonneur et la réalisation de séquences répétées de TMF présentent un réel bénéfice en terme d’efficacité. Reste à savoir si un matching des donneurs et des receveurs pourrait encore améliorer les résultats de la TMF et sur quels paramètres le réaliser (composition microbiologique ou métabolomique ?).

Concernant le régime AID, ce type d’étude est extrêmement encourageante mais laisse encore beaucoup de questions sans réponses. En effet, ce régime est très restrictif et donc difficile à suivre sur des périodes prolongés bien que la compliance dans cette étude était excellente même à 48 semaines. Ces régimes sont de plus développées à partir de données précliniques et pourraient être retravaillé à partir d’étude prospective ciblée. Enfin, la question du matching entre un patient donné et des conseils diététiques spécifiques pourrait également améliorer l’efficacité et la compliance des thérapeutiques diététiques.

En conclusion, de grandes promesses sont espérées pour nos patients atteints de MICI sur des interventions microbiologiques et diététiques afin d’induire et de maintenir une rémission profonde de leur maladie. De nouvelles études de ce type sont néanmoins nécessaires pour faire passer ces thérapeutiques d’un point de vue expérimental à un point de vue pratique.

Ces dernières années ont vu émerger de nouvelles cibles thérapeutiques dans le traitement de la maladie de Crohn, notamment les anti IL-23 qui ont montré des résultats très prometteurs dans les essais de phase 2, notamment chez les patients en échec de plusieurs biothérapies.

Les études de phase 3 ADVANCE et MOTIVATE ont montré l’efficacité du risankizumab, un anti IL-23 sélectif sur la sous unité p19 en intraveineux comme traitement d’induction dans la maladie de Crohn modérée à sévère.

L’étude FORTIFY, essai de phase 3 multicentrique international randomisé en double aveugle, a inclus les patients répondeurs au risankizumab en intraveineux à S12 des essais ADVANCE et MOTIVATE pour évaluer son efficacité en entretien par voie sous cutanée (SC).  Pour cela, l’essai comporte 3 bras, un bras risankizumab SC 360 mg toutes les 8 semaines, un bras SC 180 mg toutes les 8 semaines, et un bras placebo.

Le critère de jugement principal était un critère combiné associant la rémission clinique évaluée par le score CDAI, la fréquence des selles et douleurs abdominales, ainsi que la réponse endoscopique à la semaine 52 (diminution > 50 % du score SES-CD).

542 patients ont été inclus entre avril 2018 et avril 2020, 179 dans chaque groupe risankizumab 180mg et 360 mg, et 184 dans le groupe placebo. 73 % des patients inclus étaient en échec ou intolérants d’au moins une biothérapie, 40 % d’au moins deux biothérapies et 15 % de l’ustekinumab. A la semaine 52, on retrouvait un meilleur taux de rémission clinique (52 % vs 41 %, p=0,005) et de réponse endoscopique (48 % vs 22 %, p<0,001) dans le groupe risankizumab 360 mg versus placebo, avec une différence après ajustement de rémission clinique de 15 % et de réponse endoscopique de 28 %.  Les résultats étaient également significatifs avec le risankizumab 180 mg (différence de rémission clinique de 15 % et de réponse endoscopique de 26 %). Les résultats étaient meilleurs chez les patients bionaïfs par rapport aux patients déjà traités par biothérapie. Le risankizumab en entretien était bien toléré, les effets secondaires étaient similaires entre les 3 groupes.

En conclusion, le risankizumab confirme son efficacité en traitement d’entretien par voie SC chez les patients ayant répondu à la phase d’induction, sur la rémission clinique et la réponse endoscopique chez les patients atteints de maladie de Crohn modérée à sévère, notamment en échec de biothérapie.
 

Cet essai permet au risankizumab de confirmer son efficacité et sa bonne tolérance en SC en entretien chez les patients atteints de maladie de Crohn modérée à sévère après induction IV, notamment chez les patients en échec de plusieurs lignes thérapeutiques.

Il permet d’envisager pour nos patients une autre classe médicamenteuse, les anti IL-23, qui ont également montré leur efficacité dans le rhumatisme psoriasique, et dont les études dans la spondyloarthrite ankylosante sont en cours.

Il est actuellement disponible en France en ATU en cas d’échec aux différentes biothérapies disponibles, et nous attendons maintenant l’AMM après échec de biothérapies chez les patients atteints de maladie de Crohn modérée à sévère.

Il faudra cependant définir sa place par rapport à l’ustekinumab (anti IL-12 et IL-23, sous unité p40), et nous attendons les résultats du risankizumab dans les différents essais en induction et en maintenance chez les patients qui étaient en échec ou intolérants à l’ustekinumab.

L'incidence des Maladies Inflammatoires Chroniques Intestinales (MICI) augmente à l'échelle internationale, en particulier dans les pays avec des taux historiquement bas.

L’épidémiologie des MICI à début pédiatrique est mal connue. Dans ce travail, les auteurs ont systématiquement examiné les tendances mondiales en matière d'incidence et de prévalence des MICI diagnostiquées chez les patients de moins de 21 ans durant les 2 premières décennies du 21^ème siècle. Au sein de ces populations pédiatriques, le sous groupe des MICI à début très précoce (VEO-MICI pour very early onset) a été étudié lorsque cela était possible.

Un total de 131 études provenant de 48 pays a été analysé. L'incidence et la prévalence des MICI pédiatriques sont les plus élevées en Europe du Nord et en Amérique du Nord et les plus basses en Europe du Sud, Asie et Moyen-Orient. Parmi les études évaluant les tendances au fil du temps, la plupart des études (31 sur 37, soit 84 %) ont rapporté des augmentations significatives de l'incidence et toutes (7 sur 7) ont signalé une augmentation importante de la prévalence. Les incidences de la maladie de Crohn sont partout supérieures à celles de la RCH. Les prévalences de la maladie de Crohn restent supérieures à celles de la RCH sauf dans les pays du Sud (Colombie, Japon, Puerto Rico) et en Suède. Les données sur les VEO-MICI sont peu nombreuses et limitées aux quelques pays avec des taux historiquement élevés de MICI.
 

Il s’agit ici d’une étude importante, malgré un biais d’hétérogéneité de la qualité des études épidémiologiques incluses, car elle permet d’alerter sur le nombre important de patients avec MICI à prendre en charge dans les années à venir.

En effet, si on constatait un certain « plateau » de l’incidence des cas de MICI adultes dans les pays occidentalisés à forte prévalence, cette étude montre, que partout dans le monde, y compris dans les pays du Nord, l’incidence des MICI, et plus particulièrement de la maladie de Crohn, continue d’augmenter fortement chez les enfants et adolescents.

Puisque les MICI sont des maladies chroniques à faible mortalité, le cumul de ces patients dans quelques années sera donc considérable, ce d’autant que les formes à début précoce, sont généralement plus sévères et réfractaires. Sur un plan mécanistique, cette étude suggère, contrairement aux conclusions des auteurs, que la vitesse des modifications environnementales, permet probablement l’émergence plus précoce des formes symptomatiques de MICI, qui avant étaient plus tardives, chez des individus aux prédispositions génétiques équivalentes ou voisines.

Il faut certainement réfléchir à identifier des stratégies de prévention des MICI, mais également nous préparer à traiter un nombre croissant de patients dans un futur proche. 

Contrairement aux alertes sur les effets à plus en plus court terme du réchauffement climatique laissées sans suite par les pouvoirs publics, espérons que cette étude sera prise en compte par les autorités sanitaires pour allouer plus de moyens de soin et de recherche dans le domaine des MICI.